Solomonらは､ 未治療のALK陽性進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者を対象に､ 第3世代ALK阻害薬ロルラチニブの有効性および安全性を第1世代阻害薬クリゾチニブを対照に国際共同非盲検第Ⅲ相ランダム化比較試験CROWNで検証｡ その結果､ ロルラチニブの予後改善効果が3年の長期追跡の結果においても持続していたことが示された｡ 本研究はLancet Respir Med誌において発表された｡

📘原著論文

Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366. PMID: 36535300

👨‍⚕️監修医師のコメント

コントロールとしておいたクリゾチニブに対してすでに多くの第2世代ALK阻害薬や本試験の第3世代ALK阻害薬の有効性が証明されており､ どの薬剤を選択したら良いかがKEY questionとなっています｡

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Lorlatinib

ロルラチニブ (ローブレナ®︎)

肺癌のTNM臨床病期分類

肺癌の病期分類 (UICC-8版)

背景

CROWN試験において､ 追跡期間中央値18.3カ月の解析結果から、ロルラチニブはALK陽性非小細胞肺癌患者の一次治療において、無増悪生存期間 (PFS) を改善した｡

研究デザイン

対象

治療歴のないALK陽性進行NSCLCの成人患者

介入

患者は以下の群に1：1の割合で割り付け

• ロルラチニブ群：149例

ロルラチニブ100mg 1日1回経口投与

• クリゾチニブ群：147例

クリゾチニブ250mg 1日2回経口投与

主要評価項目

独立中央委員会で評価されたPFS

副次評価項目

客観的奏効率､ 頭蓋内奏効率､ 頭蓋内病変の進行までの期間､ 奏効期間､ 頭蓋内病変の奏効期間､ 安全性

研究結果

追跡期間中央値

データカットオフ日を2021年9月20日とするPFSの追跡期間中央値は、以下のとおり。

• ロルラチニブ群：36.7カ月(IQR 31.3-41.9カ月)
• クリゾチニブ群：29.3カ月(IQR 10.8-35.0カ月)

主要評価項目

PFS中央値

• ロルラチニブ群：未到達 (95%CI 未到達-未到達)
• クリゾチニブ群：9.3カ月 (95%CI 7.6-11.1カ月)

HR 0.27 (95%CI 0.18-0.39)

3年時のPFS率

• ロルラチニブ群：64％ (95％CI 55-71%)
• クリゾチニブ群：19％ (95％CI 12-27%)

副次評価項目

治験責任医師の評価によるPFS､ 客観的奏効率､ 頭蓋内奏効率､ 頭蓋内病変の進行までの期間､ 奏効期間､ 頭蓋内病変の奏効期間は､ クリゾチニブに対してロルラチニブで改善した｡

頭蓋内病変との関係

ベースラインで頭蓋内病変がある患者の頭蓋内病変の進行のHRは0.10 (95%CI 0.04-0.27) で、ロルラチニブにおいて有効性が確認された｡

ベースラインで頭蓋内病変がない患者の頭蓋内病変の進行のHRは 0.02 (95%CI 0.002-0.14) であり､ ロルラチニブにおいて有効性が確認された。

頭蓋内病変のない患者では､ ロルラチニブ群で1％ (1例)､ クリゾチニブ群で23％ (25例) において頭蓋内病変の増悪が認められた｡

安全性評価

グレード3～4の有害事象

• ロルラチニブ群：76％ (149例中113例)
• クリゾチニブ群：57％ (142例中81例)

最も頻度の高い有害事象は脂質レベルの変化によるものであった｡

有害事象による治療中止

• ロルラチニブ群：7％ (149例中11例)
• クリゾチニブ群：10％ (142例中14例)

安全性シグナル

新たな安全性シグナルは認められなかった｡

結果の解釈

CROWNから得られたこれらの最新の長期データでは､ 未治療のALK陽性非小細胞肺癌患者において､ ロルラチニブの持続的な有用性が確認された｡ ベースライン時の脳転移の有無にかかわらず､ ロルラチニブの一次治療での使用が支持される｡