ゲフィチニブとして２５０ｍｇを１日１回、経口投与する。

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞

日本人高齢者において無酸症が多いことが報告されているので、食後投与が望ましい。

ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌。

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

１．ＥＧＦＲ遺伝子変異検査を実施する。ＥＧＦＲ遺伝子変異不明例の扱い等を含めて、本剤を投与する際は、日本肺癌学会の「肺癌診療ガイドライン」等の最新の情報を参考に行う。

２．本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

３．添付文書の「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行う。

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

１．重大な副作用（頻度不明）

１）．急性肺障害、間質性肺炎：急性肺障害、間質性肺炎が現れることがあるので、胸部Ｘ線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。

２）．重度の下痢：重度下痢が現れることがあるので、このような症状が現れた場合には、速やかに適切な処置を行う。

３）．脱水：下痢、嘔気、嘔吐又は食欲不振に伴う脱水が現れることがあるので、このような症状が現れた場合には、速やかに適切な処置を行う。なお、脱水により腎不全に至った症例も報告されていることから、必要に応じて電解質や腎機能検査を行う。

４）．中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑：中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。

５）．肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全：肝炎、ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、ＬＤＨ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、本剤投与中は１〜２カ月に１回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施するなど観察を十分に行い、重度肝機能検査値変動が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。

６）．血尿、出血性膀胱炎：血尿、出血性膀胱炎が現れることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行う。

７）．急性膵炎：急性膵炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

８）．消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血：消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部Ｘ線、ＣＴ等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行う。

２．その他の副作用（頻度不明）

１）．全身：無力症、疲労、倦怠感。

２）．皮膚：発疹、皮膚そう痒症、皮膚乾燥、皮膚亀裂、ざ瘡等の皮膚症状、爪障害、脱毛、皮下出血、皮膚血管炎、手掌・足底発赤知覚不全症候群。

３）．眼：結膜炎、眼瞼炎、角膜炎［眼に異常が現れた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行う］、＊角膜糜爛［＊：症状は可逆的であり、異所性睫毛に伴い起こる場合もあり、眼に異常が現れた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行う］、※眼乾燥［※：他の乾燥症状（主に皮膚症状）に関連して起こる場合もあり、眼に異常が現れた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行う］。

４）．消化器：下痢、嘔気、嘔吐、食欲不振、口内炎、＊口内乾燥［＊：他の乾燥症状（主に皮膚症状）に関連して起こる場合もある］。

５）．血液：白血球減少、血小板減少。

６）．肝臓：肝機能障害（ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等）。

７）．過敏症：血管浮腫、蕁麻疹。

８）．その他：鼻出血、＊ＩＮＲ上昇、＊出血［＊：ワルファリンとの併用時にこれらの症状が現れたとの報告がある］、クレアチニン上昇、蛋白尿、発熱。

１．本剤による治療を開始するにあたり、患者に本剤の有効性・安全性、息切れ等の副作用の初期症状、非小細胞肺癌の治療法、致命的となる症例があること等について十分に説明し、同意を得た上で投与する。

２．本剤の投与により急性肺障害、間質性肺炎が現れることがあるので、胸部Ｘ線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。また、急性肺障害や間質性肺炎が本剤の投与初期に発生し、致死的転帰をたどる例が多いため、少なくとも投与開始後４週間は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺炎等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行う。

３．特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎の合併は、本剤投与中に発現した急性肺障害、間質性肺炎発症後の転帰において、死亡につながる重要な危険因子であり、このため、本剤による治療を開始するにあたり、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎の合併の有無を確認し、これらの合併症を有する患者に使用する場合には特に注意する。

４．急性肺障害、間質性肺炎による致死的転帰をたどる例は全身状態の良悪にかかわらず報告されているが、特に全身状態の悪い患者ほど、その発現率及び死亡率が上昇する傾向があるので、本剤の投与に際しては患者の状態を慎重に観察するなど、十分に注意する。

５．本剤は、肺癌化学療法に十分な経験を持つ医師が使用するとともに、投与に際しては緊急時に十分に措置できる医療機関で行う。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性。

１．急性肺障害、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎又はこれらの疾患の既往歴のある患者［間質性肺炎が増悪し、致死的となる症例が報告されている］。

２．全身状態の悪い患者［全身状態の悪化とともに急性肺障害、間質性肺炎の発現率及び死亡率が上昇する傾向がある］。

３．肝機能障害のある患者［本剤投与中に肝機能検査値の上昇がみられており、また、本剤の血中濃度の上昇がみられるとの報告がある］。

（重要な基本的注意）

１．急性肺障害、間質性肺炎等の重篤な副作用が起こることがあり、致命的経過をたどることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部Ｘ線検査を行い、また、必要に応じて胸部ＣＴ検査、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ−ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）などの検査を行い、急性肺障害、間質性肺炎等が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行う。

２．本剤を投与するにあたっては、本剤の副作用について患者に十分に説明するとともに、臨床症状（息切れ、呼吸困難、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、息切れ、呼吸困難、咳及び発熱等が発現した場合には、速やかに医療機関を受診するように患者を指導する。

３．ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等の肝機能検査値上昇が現れることがあるので、本剤投与中は１〜２カ月に１回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施することが望ましく、また、重度肝機能検査値変動がみられた場合には投与の中止を考慮する。

４．下痢及び皮膚の副作用が現れた場合には、患者の状態に応じて休薬あるいは対症療法を施すなど適切な処置を行う。

５．無酸症など著しい低胃酸状態が持続する状態では、本剤の血中濃度が低下し作用が減弱する恐れがある。

６．臨床試験において無力症が報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意するよう指導する。

７．非臨床試験において本剤によるＱＴ延長の可能性が示唆されていることから、必要に応じて心電図検査を実施する。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本薬は薬物代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝されることが示唆されているので、ＣＹＰ３Ａ４酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には、注意して投与する。ＣＹＰ３Ａ４活性を阻害する薬剤との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤との併用により、本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性がある。

一方、本薬はｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においてＣＹＰ２Ｄ６を阻害することが示唆されているので、ＣＹＰ２Ｄ６により代謝される他の薬剤の血中濃度を増加させる可能性がある（本剤とメトプロロールの併用では、メトプロロールのＡＵＣは平均で３５％増加した）。

併用注意：

１．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、バルビツール酸系薬物、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）等）［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱する恐れがある（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ４誘導剤との併用で、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある）、本剤とリファンピシンを併用したとき、本剤のＡＵＣが単独投与時の約１７％に減少した（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ４誘導剤との併用で、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある）］。

２．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン等）、リトナビル、インジナビル硫酸塩エタノール付加物、ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩等）、グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が増加し副作用の発現頻度及び重症度が増加する恐れがある（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ４阻害剤等との併用で、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある）、本剤とイトラコナゾールを併用したとき、本剤のＡＵＣが約８０％増加した（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａ４が関与しているため、併用薬剤のようなＣＹＰ３Ａ４阻害剤等との併用で、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある）］。

３．プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール等）、Ｈ２受容体拮抗剤（ラニチジン塩酸塩等）［著しい低胃酸状態が持続することにより本剤の血中濃度が低下する恐れがあり、制酸剤を用いて約６〜７時間にわたり胃内ｐＨを５以上で維持したところ、本剤のＡＵＣが約５０％減少した（本剤の溶解性がｐＨに依存することから、胃内ｐＨが持続的に上昇した条件下において、本剤の吸収が低下し、作用が減弱する恐れがある）］。

４．ワルファリン［ＩＮＲ上昇や出血が現れたとの報告があるので、本剤とワルファリンを併用する場合には、定期的にプロトロンビン時間又はＩＮＲのモニターを行う（機序は不明）］。

（高齢者への投与）

ゲフィチニブ製剤の臨床試験成績から、６５歳以上と６５歳未満で血漿中濃度及び副作用発現率並びにその程度に差はみられていない。しかし、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）

１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性にやむを得ず投与する場合は、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明する［妊婦及び授乳婦における使用経験はない、動物実験で胎仔重量減少（ウサギ）、生存出生仔数減少（ラット）及び出生仔早期死亡（ラット）が認められている］。

２．授乳中の女性に投与することは避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させる［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている］。

３．本剤投与中の女性には妊娠を避けるよう指導する。

（小児等への投与）

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

（適用上の注意）

薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。

安定性試験：ＰＴＰ包装（ＰＴＰシートをアルミピロー包装）したものを用いた加速試験（４０℃７５％ＲＨ、６カ月）の結果、通常の市場流通下において３年間安定であることが推測された。

１．海外で実施された化学療法歴のない進行非小細胞肺癌患者を対象とした２つの臨床試験において、ゲフィチニブとビノレルビンとの併用により、重症好中球減少や発熱性好中球減少がみられ、臨床試験が中止された。また、日本においても、ゲフィチニブとビノレルビンとの併用で重篤な好中球減少、白血球減少、血小板減少が報告されている。

２．他社が国内で実施した特別調査「イレッサ錠２５０プロスペクティブ調査」における多変量解析の結果、喫煙歴有、全身状態の悪い患者、ゲフィチニブ投与時の間質性肺炎の合併、化学療法歴有が急性肺障害、間質性肺炎の発現因子として報告されている。また、全身状態の悪い患者、男性が予後不良因子（転帰死亡）として報告されている。

３．他社が国内で実施した「非小細胞肺癌患者におけるゲフィチニブ投与及び非投与での急性肺障害・間質性肺炎の相対リスク及び危険因子を検討するためのコホート内ケースコントロールスタディ」（Ｖ−１５−３３）において、ゲフィチニブの急性肺障害・間質性肺炎発症の化学療法に対する相対リスクは、治療法間の患者背景の偏りを調整したオッズ比（調整オッズ比）で３．２３（９５％信頼区間：１．９４−５．４０）であった。

４．他社が国内で実施した１又は２レジメンの化学療法治療歴を有する、進行／転移性（３Ｂ期／４期）又は術後再発の非小細胞肺癌患者を対象にゲフィチニブ（２５０ｍｇ／日投与）とドセタキセル（６０ｍｇ／㎡投与）の生存期間を比較する第３相製造販売後臨床試験（Ｖ−１５−３２）において、全生存期間の中央値は、ゲフィチニブ群で１１．５カ月、ドセタキセル群で１４．０カ月であり（ハザード比：１．１２、９５．２４％信頼区間：０．８９−１．４０）、全生存期間におけるゲフィチニブのドセタキセルに対する非劣性は示されなかった。

５．海外で実施された１〜２レジメンの化学療法歴のある再発又は進行非小細胞肺癌患者を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検第３相比較臨床試験（ＩＳＥＬ）において、腫瘍縮小効果では統計学的に有意差が認められたが、対象患者全体（ＨＲ＝０．８９、ｐ＝０．０９、中央値５．６カ月ｖｓ５．１カ月）、腺癌患者群（ＨＲ＝０．８４、ｐ＝０．０９、中央値６．３カ月ｖｓ５．４カ月）で生存期間の延長に統計学的な有意差は認められなかった。

６．非臨床の一般薬理試験において、ゲフィチニブが心電図検査でＱＴ間隔延長を示す可能性のあることが次のように示唆されている。イヌプルキンエ線維を用いた刺激伝達試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ系）において、ゲフィチニブは濃度依存的に再分極時間延長させた。

またｈＥＲＧ（ヒト電位依存性カリウムチャンネルのαサブユニットをコードする遺伝子）を発現させたヒト胚腎細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ゲフィチニブは遅延整流性カリウム電流を濃度依存的に阻害し、心筋再分極阻害を示唆する結果が得られた。更にイヌのテレメトリー試験では心電図には統計学的に有意な変化は認められなかったが、個体別にＱＴｃ間隔の投与前値と投与後２時間の値を検討した結果、５ｍｇ／ｋｇ投与群の６例中１例、５０ｍｇ／ｋｇ投与群の６例中２例に１０％を超えるＱＴｃ間隔延長が認められた。

７．イヌを用いた反復投与毒性試験の心電図検査では、回復性のあるＰＲ間隔延長及び２度房室ブロックが単発的かつ少数例に認められた。

８．ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、投与量及び投与期間に依存すると考えられる角膜における異常（角膜半透明化、角膜混濁及び角膜上皮萎縮等）がみられた。

これらのうち、角膜混濁はイヌにおいてのみ認められたものの、回復試験終了時においても正常には回復しなかった。また、ラット角膜創傷モデルにおいて、創傷治癒を遅延させるものの、創傷治癒を完全には妨げないという次の報告もある［溶媒対照群では創傷誘発後８４時間までに完全治癒したのに対し、ゲフィチニブ投与群（４０及び８０ｍｇ／ｋｇ／日）では、創傷誘発後１０８又は１３６時間後に治癒したが、創傷誘発後８４時間以降は、溶媒対照群及びゲフィチニブ投与群において、角膜上皮の損傷面積に統計学的な有意差は認められなかった］。

９．ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、皮膚（痂皮形成等）、腎臓（腎乳頭壊死等）及び卵巣（黄体数減少等）における所見が認められ、これらの所見は、ゲフィチニブのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用に起因した所見と考えられる。

１０．２年間がん原性試験において、ラットの高用量（１０ｍｇ／ｋｇ／日）投与群で有意な肝細胞腺腫（雌雄）と腸間膜リンパ節血管肉腫（雌）の発生増加が認められた。また、マウスの高用量（９０ｍｇ／ｋｇ／日、１２５ｍｇ／ｋｇ／日を２２週目から減量）投与群（雌）で有意な肝細胞腺腫の発生増加が認められた。