Joustraらは､ 活動性クローン病患者を対象に､ 生物学的製剤に対する治療反応性を末梢血DNAメチル化で予測できるかをエピゲノムワイド関連解析研究EPIC-CDで検討した｡ その結果､ ベドリズマブおよびウステキヌマブに対する反応性を予測するモデルの有効性が示された｡ 本研究はLancet Gastroenterol Hepatol誌において発表された｡ 

📘原著論文

Development and validation of peripheral blood DNA methylation signatures to predict response to biological therapy in adults with Crohn's disease (EPIC-CD): an epigenome-wide association study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Sep;10(9):818-830. Epub 2025 Jul 1. PMID: 40614748

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

DNA メチル化シグネチャーを予測マーカーとして扱っていますが､ なぜそのメチル化変化が反応性を反映するか､ 分子的な因果機構までは明示されていません｡

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Crohn病の重症度分類

診断基準･治療指針 令和5年度改訂版より

背景

治療反応予測のバイオマーカーに期待

クローン病の治療においてアダリムマブ､ ベドリズマブ､ ウステキヌマブなどの生物学的製剤は広く用いられている｡ しかし一次無効症例は少なくなく､ その機序は十分に解明されていない｡ 臨床的な予測因子は限られており､ 分子バイオマーカーによる治療反応予測が求められている｡

研究デザイン

対象は治療開始予定のクローン病患者

本研究はオランダ (発見コホート) と英国 (検証コホート) のバイオバンクのデータを使用した｡ 対象は､ アダリムマブ､ ベドリズマブ､ ウステキヌマブの治療開始が予定されている活動性クローン病患者だった｡ 治療開始前に末梢血白血球を採取し､ 全ゲノムDNAメチル化解析およびトランスクリプトーム解析を行い､ 機械学習によりDNAメチル化マーカーを特定した｡

主要評価項目は28週時の治療反応性

主要評価項目は､ 中央値28週時点における治療反応性 (以下の複合基準) とした｡

• 内視鏡的基準 : クローン病内視鏡的重症度スコアの50％以上低下
• 臨床的基準 : Harvey-Bradshaw Index (HBI) スコアが3点以上改善､ または寛解 (HBI ≤4) かつ全身性ステロイド非使用
• 生化学的基準 : CRPが50％以上低下または≦5mg/L､ かつ便中カルプロテクチンが50％以上低下または≦250μg/g

結果

予測精度は薬剤ごとに異なる結果

273例 (発見コホート183例､ 検証コホート90例) が登録された｡ 発見コホートでは､ アダリムマブ18種類､ ベドリズマブ25種類､ ウステキヌマブ68種類のDNAメチル化マーカーが治療反応と関連した｡ AUCはアダリムマブが0.86 (95%CI 0.58-0.97)､ ベドリズマブが0.87 (同 0.67-0.98)､ ウステキヌマブが0.89 (同 0.76-1.00) だった｡

一方､ 検証コホートのAUCは､ アダリムマブが0.25 (同 0.10-0.35)､ ベドリズマブが0.75 (同 0.65-0.85)､ ウステキヌマブが0.75 (同 0.65-0.87) と､ 薬剤間で差が認められた｡

既存スコアは低精度､ 抗TNF既治療例ではさらに低下

既存の臨床スコアであるCDSTsを使用した場合のAUCは､ ベドリズマブが0.56 (同 0.44-0.68)､ ウステキヌマブが0.66 (同 0.54-0.77) だった｡

さらに抗TNF製剤既治療例では予測精度が低下した (検証コホートのAUC ベドリズマブ0.66 [同 0.55-0.73]､ ウステキヌマブ0.63 [同 0.52-0.70] )｡

結論

ベドリズマブ･ウステキヌマブの治療反応予測に有望

著者らは､ ｢末梢血DNAメチル化解析により､ クローン病患者のベドリズマブおよびウステキヌマブに対する治療反応を高精度に予測できることが示された｡ これらのモデルは抗TNF未治療患者で特に有用であり､ 既存のCDSTsを上回る精度を示した｡ 一方で､ アダリムマブへの反応の予測は困難だった｣ と報告している｡