抗シトルリン化蛋白抗体 (ACPA)陽性の活動性治療抵抗性関節リウマチ (RA) 患者を対象に､ CD19標的CAR-T細胞療法mivocabtagene autoleucel (miv-cel) の安全性および有効性を検討した第I/II相試験COMPAREの第I相パートの結果から､ miv-cel単回投与により臨床的改善と自己抗体価の低下が認められ､ 薬剤フリー寛解の可能性が示された｡ ドイツ･Charité – Universitätsmedizin BerlinのFredrik N. Albach氏が発表した｡ 

背景

RA治療では薬剤フリー寛解が課題

RA治療では疾患活動性の制御が可能となった一方､ 多くの患者で継続的な免疫抑制療法を要し､ 薬剤フリー寛解の達成は依然として課題である｡ 近年､ CD19標的CAR-T細胞療法が有効性を示す可能性が報告されているが､ 前向き試験によるデータは限られていた｡

試験の概要

対象はACPA陽性･治療抵抗性RA 6例

第I相パートでは､ ACPA陽性の活動性治療抵抗性RA患者6例を対象に､ フルダラビン＋シクロホスファミドによるリンパ球除去療法後､ 完全ヒト型CD19標的CAR-T細胞療法であるmiv-celを単回投与した｡ CAR-T細胞療法前に､ すべての疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs) は中止された｡

主な組み入れ基準は､ ACPA陽性RA､ DAS28>3.2､ 2剤以上の生物学的/標的型合成DMARD (b/tsDMARDs) 不応､ および超音波検査で滑膜炎を認めることだった｡

主要評価項目は投与後4週までの安全性

主要評価項目は､ 投与後4週までの安全性で､ 有害事象､ サイトカイン放出症候群 (CRS)､ 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 (ICANS) により評価した｡

対象患者6例の年齢中央値は52歳､ 罹病期間中央値は10年､ 既治療b/tsDMARDs数中央値は7剤で､ 高い疾患活動性を有する治療抵抗性の集団だった｡ 追跡期間中央値は36週だった｡

試験の結果

安全性は管理可能

miv-celの安全性プロファイルは管理可能だった｡ CRSは全例に認められたが､ Grade1が4例､ Grade2が2例と､ いずれも低グレードだった｡ 全例でトシリズマブおよびデキサメタゾンが使用された｡

ICANSは認められなかった｡ 好中球減少は一過性に認められたが､ 重度感染症は報告されなかった｡

自己免疫関連B細胞と自己抗体が減少

CAR-T細胞は投与後早期に増殖し､ その後漸減した｡ 末梢血ではCD19陽性B細胞の著明な枯渇が認められ､ 骨髄および滑膜組織においてもB細胞の減少が確認された｡

自己抗体価については､ ACPAおよびリウマトイド因子 (RF)が急速に低下した｡ 一方で､ ワクチン抗体価は維持されており､ 自己反応性液性免疫が選択的に低下する可能性が示唆された｡

疾患活動性が低下､ 半数でDAS28寛解

腫脹関節数､ 圧痛関節数､ DAS28はいずれも低下し､ 疲労の改善も示された｡ 画像評価では､ PET/CTおよび超音波検査により関節炎症の低下が確認された｡

最新追跡時点で､ DAS28-CRPは全例で低下し､ 6例中3例がDAS28-CRP寛解を達成した｡ 1例でグルココルチコイド中止後に中等度の再燃を認め､ グルココルチコイドの再導入を要したものの､ それ以外の患者では免疫抑制療法を再開することなく経過した｡

B細胞再構築でナイーブB細胞が主体に

B細胞再構築後には､ ナイーブB細胞や移行期B細胞が主体となり､ 自己免疫に関与する記憶B細胞サブセットは減少していた｡ これらの結果から､ CD19 CAR-T細胞療法はRAにおいて自己反応性B細胞コンパートメントを再構築し､ 免疫学的リセットをもたらす可能性が示唆された｡

結論

CD19 CAR-T細胞療法が薬剤フリー寛解につながる可能性

Albach氏は ｢miv-celによるCD19 CAR-T細胞療法は､ 治療抵抗性RA患者において良好な短期安全性を示すとともに､ 免疫抑制薬中止下でも臨床的改善をもたらした｡ さらに自己反応性B細胞の再構築と自己抗体価の低下が確認され､ 薬剤フリー寛解につながる可能性が示された｣ と報告した｡

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HOKUTO編集部