Moraらは､ 2型糖尿病の成人を対象に､ GLP-1受容体･アミリン受容体･カルシトニン受容体作動薬zenagamtide (旧名amycretin) の週1回皮下投与の有効性および安全性について､ プラセボと比べた用量反応関係を多施設共同･二重盲検･用量設定第Ⅱ相無作為化比較試験で検討｡ その結果､ 36週時点のHbA1cのベースラインからの変化量は､ プラセボ群と比べてzenagamtide 0.4~40mg週1回皮下投与群において有意な改善を示した｡ 試験結果はLancet誌に発表された｡

📘原著論文

Efficacy and safety of once-weekly subcutaneous zenagamtide, a novel unimolecular GLP-1 and amylin receptor agonist, in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, parallel, double-blind, placebo-controlled, dose-finding, phase 2 trial. Lancet. 2026 Jul 30:S0140-6736(26)01248-1. Online ahead of print. PMID: 42532080

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

最高用量への曝露期間が短く､ 20mgは8週間､ 40mgは4週間のみでした｡ HbA1cは通常､ 過去8~12週間の平均血糖を反映するため､ これら高用量の有効性および忍容性を十分に評価できていない可能性があります｡

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🔢 HOMA-IR

主疾患2型糖尿病のメイン計算ツール

🔢 グリコアルブミンからHbA1cへの換算

主要評価項目HbA1cに直結する換算計算

背景

2型糖尿病におけるzenagamtide皮下投与製剤の用量反応関係は未確立

zenagamtide (旧名amycretin) は､ GLP-1受容体､ アミリン受容体､ カルシトニン受容体の3つの受容体に単一分子で作用する作動薬である｡ 本試験は､ 2型糖尿病の成人におけるzenagamtideの週1回皮下投与の有効性と安全性について､ プラセボと比べた用量反応関係を明らかにすることを目的に実施された｡

研究デザイン

2型糖尿病262例を6用量群とプラセボ群に無作為化

本試験は､ 11ヵ国の医療機関83施設で実施された36週間の多施設共同･二重盲検･プラセボ対照の用量設定第Ⅱ相無作為化比較試験である｡試験は3週間のスクリーニング期間､ 36週間の介入期間､ 4週間の追跡期間で構成された｡ 対象は､ 18~75歳でHbA1c 7.0~10.0% (53~86mmol/mol) の2型糖尿病を有し､ メトホルミンを安定用量で投与され (SGLT2阻害薬の併用の有無は問わない)､ BMIが23.0~50.0kg/m²の成人であった｡

262例がzenagamtide週1回皮下投与またはプラセボに6:1で無作為に割り付けられ､ さらに以下の6用量群のいずれかに1:1:1:1:1:1で割り付けられた*｡ プラセボ群は各投与スケジュールに対応する群に同様に割り付けられた｡

• zenagamtide 0.4mg群 (38例)
• zenagamtide 1.5mg群 (36例)
• zenagamtide 5mg群 (37例)
• zenagamtide 10mg群 (38例)
• zenagamtide 20mg群 (38例)
• zenagamtide 40mg群 (38例)
• プラセボ群 (37例)

開始用量は皮下0.2mgとし､ 4週ごとに増量して維持用量 (0.4~40mg) に到達させた

*無作為化はスクリーニング時のHbA1c (<8.5%または8.5%以上) と居住国 (日本またはその他の国) で層別化された｡ 被験者と試験スタッフの盲検化は各用量レベル内で行われた

主要評価項目はベースラインから36週までのHbA1c変化量で､ 無作為化された全例で評価された**｡ 安全性は無作為化され､ 治験薬の投与を受けた全例で評価された**｡

**主要評価項目は､ レスキュー薬を用いない治療下データに基づく有効性エスティマンドに基づき評価した

結果

36週のHbA1cは全ての用量で有意に低下

2024年8月7日~12月27日に､ スクリーニングを受けた915例のうち262例 (29%) が無作為化の対象となり､ zenagamtide皮下投与製剤の6用量群のいずれか､ またはプラセボ群に割り付けられた｡ 実際に治療を受けたのは261例であった｡ 全群のベースラインの平均HbA1c値は7.8% (SD 0.8) であった｡

zenagamtide週1回皮下投与群における36週時点のHbA1c変化量は､ 0.4mg群の-0.9%㌽ (プラセボとの群間差-0.77%㌽, 95%CI -1.26~-0.28%㌽, p=0.0021) から40mg群の-1.7%㌽ (群間差-1.56%㌽, 95%CI -2.05~-1.07%㌽, p<0.0001) の範囲であり､ いずれの用量群においてもプラセボ群と比べて有意に低下した｡

有害事象の多くは消化器系､ 死亡例なし

有害事象の多くは消化器系有害事象であり､ 重症度は軽度から中等度であった｡ 重篤な有害事象は261例中21例 (8%) から報告があった (0.4mg群4例､ 1.5mg群3例､ 5mg群2例､ 10mg群5例､ 20mg群3例､ 40mg群1例､ プラセボ群3例)｡ 死亡例はなかった｡

結論

0.4~40mg週1回皮下投与でHbA1cを優位に改善

著者らは ｢2型糖尿病患者において､ zenagamtide 0.4~40mgの週1回皮下投与は､ プラセボと比べて､ ベースラインから36週までのHbA1c変化量を臨床的に意義のあるレベルに､ かつ有意に改善した｣ と報告した｡