生殖細胞系列BRCA (gBRCA) 遺伝子変異を有する早期乳癌患者において､ 術前化学療法に対するPARP阻害薬オラパリブの上乗せ効果を検証した第Ⅱ/Ⅲ相無作為化比較試験PARTNERの結果より､ カルボプラチン+パクリタキセルから48時間空けてオラパリブを投与する方法が､ 全生存期間 (OS) を有意に改善させることが示された｡ 英･University of CambridgeのJean Abraham氏が発表した｡

PARP阻害薬+化学療法は安全性/有効性の両立が課題

PARP阻害薬は､ gBRCA遺伝子変異を有する遺伝性腫瘍 (乳癌､ 卵巣癌､ 膵癌､ 前立腺癌) の治療薬として承認されている｡

オラパリブは､ gBRCA遺伝子変異を有する早期乳癌患者の術前療法において､ OSやその他の予後の指標をプラセボと比較し有意に改善した (N Engl J Med. 2021; 384: 2394-2405) が､ PARP阻害薬とプラチナ製剤の併用療法に関する臨床試験では､ 骨髄毒性が問題となっている｡

3段階構成の試験で検討

対象

本試験は3段階で構成されている｡

• 第1~2段階 : トリプルネガティブ (エストロゲン受容体陰性､ HER2陰性､ gBRCA野生型)､ またはgBRCA遺伝子変異(ホルモン受容体の状態は問わない)を有する乳癌患者
• 第3段階 : gBRCA遺伝子変異 (ホルモン受容体の状態は問わない) を有する乳癌患者

方法

【第1段階(79例)/第2段階(159例)】

患者を試験群 (先行投与)､ 試験群 (後行投与 [オラパリブの投与開始日を遅らせる群] )､ 対照群の3群に1 : 1 : 1で無作為に割り付けた｡

• オラパリブ先行投与群

(カルボプラチンAUC5 day1+パクリタキセル80mg/m² day1､ 8､ 15+オラパリブ150mg day2~10を1日2回3週毎に4サイクル投与→アントラサイクリン系抗癌薬を3サイクル投与→手術)

• オラパリブ後行投与群

(カルボプラチンAUC5 day1+パクリタキセル80mg/m² day1､ 8､ 15+オラパリブ150mgday3~14を1日2回3週毎に4サイクル投与→アントラサイクリン系抗癌薬を3サイクル投与→手術)

• 対照群

(カルボプラチンAUC5 day1+パクリタキセル80mg/m² day1､ 8､ 15を3週毎に4サイクル投与→アントラサイクリン系抗癌薬を3サイクル投与→手術)

【第3段階】

第1~2段階の結果より､ オラパリブ後行投与が試験群に選択された｡ 第3段階では患者をオラパリブ後行投与群 (39例) と対照群 (47例) に1 : 1の割合で無作為に割付けた｡

(一部項目では､ 参考として先行投与の22例も解析された)

評価項目

主要評価項目

病理学的完全奏効 (pCR)

副次的評価項目

無イベント生存期間 (EFS)､ OS､ 無遠隔転移生存期間 (DDFS)､ 乳癌特異的生存期間 (BCSS) など

36ヵ月OS率は100％

患者背景

両群間で概ね同様であった｡

• 年齢中央値 : 37.9~47.2歳
• 腫瘍径≦50mm : 97.4~97.8%
• BRCA1変異割合 : 71.8~73.3%
• エストロゲン受容体陰性割合 : 86.7~94.9%
• プロゲステロン受容体陰性割合 : 84.4~97.4%
• HER2 IHC 0 : 80.0~87.2%
• HER2 IHC 1 : 2.6~8.9%

主要評価項目

pCR率

• オラパリブ後行投与群 : 64.1%
• 対照群 : 69.8%

差 -5.7％ (95％CI -25.8~14.6%)､ p=0.586

(参考 : オラパリブ先行投与群 : 59.1%)

副次評価項目

EFS

イベント数

• オラパリブ後行投与群 : 1/39件
• 対照群 : 9/45件

(参考 : オラパリブ先行投与群 : 　9/22件)

36ヵ月時EFS率

• 試験群 (後行投与) : 96%
• 対照群 : 80%

p=0.040

(参考 : オラパリブ先行投与 : 67%)

OS

【全例】

イベント数

• オラパリブ後行投与群 : 0/39件
• 対照群 : 6/45件

(参考 : オラパリブ先行投与群 : 6/22件)

36ヵ月時OS率

• オラパリブ後行投与群 : 100%
• 対照群 : 88%

p=0.042

(参考 : オラパリブ先行投与群 : 71%)

【non-pCR例】

イベント数

• オラパリブ後行投与群 : 0/14件
• 対照群 : 3/13件

36ヵ月時OS率

• オラパリブ後行投与群 : 100%
• 対照群 : 82%

【pCR例】

イベント数

• 試験群(後行投与) : 0/25件
• 対照群 : 2/30件

36ヵ月時OS率

• 試験群 (後行投与) : 100%
• 対照群 : 93%

有害事象 (AE)

Grade3以上のAE発現率

• オラパリブ後行投与群 : 76.9%
• 対照群 : 60.0%

(参考 : オラパリブ先行投与群 : 72.7%)

重篤なAE (Gradeは問わない)

• オラパリブ後行投与群 : 41.0%
• 対照群 : 42.2%

(参考 : オラパリブ先行投与群 : 31.8%)

治療中断に至ったAE

• オラパリブ後行投与群 : 7.7%
• 対照群 : 8.9%

(参考 : オラパリブ先行投与群 : 9.1%)

オラパリブ後行投与群において､ 計画投与量の少なくとも80%を投与された患者は89.7%であった｡

｢48時間後｣ のオラパリブが鍵か

Abraham氏らは ｢gBRCA遺伝子変異を有する早期乳癌患者に対し､ カルボプラチン+パクリタキセル後のオラパリブ投与までに48時間の間隔を空ける方法により､ pCRの状態に関わらず全ての生存エンドポイントを改善し､ 36ヵ月時のOS率100%を達成した｡ 同疾患において治癒の可能性があるレジメンとして､ 大規模な試験での検証が必要である｣ と報告した｡