Sarrajuらは､ リポプロテイン (a)〔Lp (a)〕高値の健常な成人を対象に､ Lp(a)を標的とする超長時間作用型の低分子干渉RNA (siRNA)であるKylo-11の単回皮下投与の安全性とLp(a) 低下作用を評価する第Ⅰ相二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験を実施｡ 主要評価項目の24週までの有害事象は70例中37例 (53%) にみられたが､ 大半はGrade 1-2かつ治験薬には関連のない有害事象と判定された｡ また､ 225 mg以上の用量では血清Lp(a)の低下が48週まで持続した｡ 試験結果はLancet誌ならびに欧州心臓病学会 (ESC 2026)で報告された｡

📘原著論文

Safety and lipoprotein(a)-lowering effects of Kylo-11, a non-canonical, long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a): a first-in-human, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet. 2026 Aug 28. Online ahead of print. PMID: 42664979

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

中国の単一施設で実施された第Ⅰ相試験で､ 対象もLp(a)高値の比較的健康な成人に限定されているため､ Kylo-11の安全性および薬力学的効果の一般化可能性には限界があります｡

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背景

Lp(a)標的siRNAの単回投与をヒトで初めて評価

血清Lp(a)濃度の上昇は､ アテローム性動脈硬化性心血管疾患 (ASCVD) の発症リスクを高める因子の一つである｡ 本試験では､ Lp(a)を標的とする超長時間作用型siRNA ｢Kylo-11｣ について､ 単回皮下投与時の安全性およびLp(a)低下作用がヒトで初めて評価された｡

研究デザイン

9~600mgの用量コホートでプラセボ単回投与と比較

対象は､ 中国の単一施設で登録されたLp(a)高値で､ それ以外は健常な18~55歳の成人であった｡ 被験者はKylo-11の単回皮下投与群またはプラセボの単回皮下投与群に8:2で無作為に割り付けられ､ 7つの用量コホート*が設定された｡

• Kylo-11群 (57例)
• プラセボ群 (14例)

　　　*用量コホート : コホート1~6はベースライン時のLp(a) が75~200nmol/Lで9･30･75･225･450･600mgを単回皮下投与､ コホート7はベースライン時のLp(a) が200nmol/L超で225mgを単回皮下投与

無作為化割付表は試験実施･有効性/安全性解析･盲検下データ解析に関与しない非盲検の統計担当者が作成し､ 対話型ウェブ応答システムで治療群に割り付けた｡ 被験者･治験担当医師･試験関係者はコホート割付に対して盲検化された｡ Kylo-11投与例は条件付き延長追跡として337日目まで､ プラセボ投与例は169日目まで追跡された｡

主要評価項目は安全性､ 副次評価項目は血清Lp(a)の低下率と絶対低下量

主要評価項目は24週以内の治験担当医師評価による有害事象の発生率である｡ 事前規定された薬力学的副次評価項目は､ 経時的な血清Lp(a)の低下率および絶対低下量であった｡

結果

被験者の年齢中央値は27.5歳､ 追跡期間の中央値は337日

2024年5月30日~12月30日に71例がKylo-11コホート (57例) またはプラセボコホート (14例) に無作為に割り付けられた｡ 年齢中央値は27.5歳 (四分位範囲 [IQR] 22.0~32.0歳) で､ 男性が46例 (65%)､ 女性が25例 (35%) であった｡ 追跡期間の中央値は337日 (IQR 334~337日) であった｡

治験薬関連･重篤な有害事象を認めず

24週までに有害事象は70例中37例 (53%) にみられたが､ 大半はGrade1-2であり､ 治験担当医師により治験薬とは関連のない有害事象と判定された｡ 注射部位反応､ 重篤な有害事象､ 治験薬関連の有害事象､ 死亡はいずれも認められなかった｡ Grade 3以上の有害事象は225mgコホートで2件報告されたが､ いずれも治験薬とは関連のない有害事象と判定された｡ Grade3以上の有害事象はプラセボ群でも84日目に1件発生した｡

600mgコホートでは48週時点でLp(a)が97%低下

事前規定された薬力学的副次評価項目について､ 48週時点の血清Lp(a)低下率および絶対低下量の中央値は､ 9mgコホートでそれぞれ-53% (IQR -71~-41%) および-71nmol/L (IQR -79~-60nmol/L)､ 600mgコホートでそれぞれ-97% (IQR -98~-97%) および-129nmol/L (IQR -153~-99nmol/L) であった｡ ベースライン時のLp(a)が200nmol/L超で､ Kylo-11を225mg投与したコホート7では､ 低下率の中央値は-96% (IQR -98~-91%)､ 絶対低下量の中央値は-208nmol/L (IQR -222~-198nmol/L) であった｡

結論

225mg以上の単回投与でLp(a)低下が48週まで持続

著者らは､ ｢Kylo-11の単回投与の忍容性は良好であることが示されるとともに､ 225mg以上の用量で48週までの血清Lp(a) 値の持続的な低下が得られた｣ と結論付けている｡

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