Albachらは､ 抗シトルリン化蛋白抗体 (ACPA)陽性の治療抵抗性関節リウマチ (RA) 患者を対象に､ CD19標的CAR-T細胞療法mivocabtagene autoleucel (miv-cel) の安全性および有効性を第Ⅰ/Ⅱ相試験COMPAREで評価した｡ その第Ⅰ相パートでは､ 主要評価項目である投与後4週間におけるサイトカイン放出症候群 (CRS)､ 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 (ICANS)､ 有害事象 (AE) の発現率と重症度に基づく安全性は許容可能な範囲であることが示された｡ また､ 全例で疾患活動性の改善も認められた｡ 試験結果はNat Med誌に発表された｡

📘原著論文

CD19 CAR T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a phase 1 trial. Nature Medicine. Online ahead of print. PMID: 42661098 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42661098/)

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

追跡期間は36~52週にとどまり､ 長期寛解､ 遅発性毒性､ 2次性悪性腫瘍､ B細胞･形質細胞の再構築などの長期転帰を評価するには不十分です｡

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背景

複数の自己免疫疾患でCAR-T細胞療法の有効性が示される

CAR-T細胞によるB細胞除去療法は､ 複数の自己免疫疾患で有効性が示されている｡ 本試験は､ ACPA陽性の治療抵抗性RA患者を対象に､ 自家CD19標的CAR-T細胞療法miv-celの安全性と有効性を評価することを目的とした第Ⅰ/Ⅱ相試験であり､ 今回は非無作為化第Ⅰ相パートの結果が報告された｡

研究デザイン

miv-cel単回投与後36~52週追跡

対象は､ 既存の抗リウマチ薬治療に抵抗性を示す重症のACPA陽性RA患者6例 (男性3例､ 女性3例)｡ 本試験の第Ⅰ相パートでは､ 全ての疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD) による治療を中止し､ 標準的なリンパ球除去療法を行った後､ miv-celを単回投与し､ 安全性と有効性について36~52週間追跡した｡

主要評価項目は投与後4週間のCRS､ ICANS､ 有害事象の発現頻度と重症度であった｡ また､ 副次評価項目および探索的評価項目として臨床的有効性ならびに細胞性･液性免疫応答が評価された｡

結果

安全性プロファイルは許容範囲内､ 第Ⅱ相への移行を支持

CRSは6例全例に発現したが､ いずれもGrade 1~2であった｡ ICANSや重篤な有害事象はみられなかった｡ 用量制限毒性 (DLT)としてGrade 3のトランスアミナーゼ上昇が1例に認められたものの､ 後遺症なく回復した｡ 安全性プロファイルは許容可能な範囲で主要評価項目を達成し､ 第Ⅱ相への移行が可能と判断された｡

B細胞の減少と自己抗体価の低下を確認

CAR-T細胞療法によって血中および組織でCD19陽性B細胞の除去が認められ､ これに伴い自己抗体価の持続的な低下がみられた｡ 変異シトルリン化ビメンチンに対するACPAについては6例中4例､ リウマトイド因子IgMについては6例中5例で陰性化が確認された｡

DMARD非使用下で6例中3例がDAS28-CRP寛解を達成

免疫抑制薬治療を中止したにもかかわらず疾患活動性は6例全例で改善し､ 最終追跡時点のDAS28-CRP低下率の中央値は34%であった｡ 6例中3例でDAS28-CRP寛解および米国リウマチ学会 (ACR) 70%改善 (ACR70) を達成した｡

結論

さらなる検証の妥当性を示す結果

著者らは､ ｢CD19標的CAR-T細胞療法は治療抵抗性RA患者において短期的に許容可能な忍容性を示し､ さらなる検証の妥当性が示された｣と報告している｡