Brunettiらは､ 切除不能Stage III非小細胞肺癌 (NSCLC) を対象に､ ベースライン時のプロトンポンプ阻害薬 (PPI)および抗菌薬の使用がデュルバルマブによる地固め療法に与える影響について無作為化比較試験PACIFICの事後解析で検討｡ デュルバルマブ群ではPPI使用が無増悪生存期間 (PFS)および全生存期間 (OS) の短縮と関連していた一方､ プラセボ群では関連が認められなかった｡ 研究結果はLancet Oncol誌に発表された｡

📘原著論文

Differential impact of proton pump inhibitors and antibiotics on immunotherapy efficacy after chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: a post-hoc analysis of the PACIFIC trial. Lancet Oncol. 2026 Jul 3. Online ahead of print. PMID: 42398520

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

放射線治療に関する詳細な情報は利用できず､ 2:1の無作為化によりプラセボ群の症例数が少なかったため､ サブグループ解析の精度にも限界があります｡

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背景

進行癌でPPI･抗菌薬がICIの効果減弱に関連

進行癌では免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) 開始時の抗菌薬およびPPIの使用がICIの効果減弱に関連すること､ こうした関連には腸内細菌叢の乱れが関与している可能性があることが報告されている｡ しかし､ より早期の病期でも同様の関連がみられるのかについては不明である｡ そこで､ 本研究では切除不能Stage III NSCLC患者を対象に､ ベースライン時の抗菌薬およびPPIの使用とPFSおよびOSとの関連について検討した｡

研究デザイン

切除不能Stage III NSCLC 660例をPPIと抗菌薬の使用状況で層別化

PACIFICは､WHO PS 0-1で､ 2サイクル以上の同時化学放射線療法後に病勢進行が認められなかった18歳以上の切除不能Stage IIIの扁平上皮/非扁平上皮NSCLC患者を対象とした無作為化比較試験である｡ 患者は年齢､ 性別､ 喫煙歴で層別化し､化学放射線療法終了後1~42日以内にデュルバルマブの投与を開始する群またはプラセボ群に2 : 1の割合で無作為に割り付けられた｡ デュルバルマブは10 mg/kgを2週間ごとに最長12ヵ月間静脈内投与した*｡

本事後解析は試験終了時の5年間の追跡データを用いて実施し､ 探索的解析への同意が得られた治療集団を対象とした｡ 2014年5月9日~2016年4月22日に無作為化された713例中660例 (デュルバルマブ群 : 449例､ プラセボ群 : 211例) を解析に組み入れた｡ 共同主要評価項目は､ ベースライン時のPPIおよび全身性抗菌薬への曝露別に評価したPFSおよびOSとした｡

* デュルバルマブはPACIFIC試験で確立された地固め療法レジメンに準じる｡

結果

解析対象660例でPPI使用率は40%､ 抗菌薬使用率は10%

660例のうち203例 (30.8%)が女性､ 453例 (68.6%)が男性で､ 人種の比率はアジア人153例 (23.1%)､ 白人424例 (64.2%)､ 黒人またはアフリカ系米国人5例 (0.7%)､ 不明78例 (11.8%) であった｡ ベースライン時のPPI使用者は263例 (40%)､ 抗菌薬使用者は69例 (10%)で､ 追跡期間の中央値は62.4ヵ月であった｡

PPI使用者でデュルバルマブのPFS･OSベネフィットが縮小

デュルバルマブ群では､ ベースライン時のPPI使用は非使用と比べてPFS中央値の短縮 (9.4ヵ月 vs 17.2ヵ月; HR 1.57, 95%CI 1.28-1.93, p<0.0001) およびOS中央値の短縮 (33.0ヵ月 vs 57.9ヵ月; HR 1.66, 95%CI 1.30-2.13, p<0.0001)に関連していた｡

抗菌薬使用もPFS短縮に関連､ OSとの関連は認められず

また､ デュルバルマブ群では､ ベースライン時の抗菌薬使用は非使用と比べてPFS中央値の短縮 (9.2ヵ月 vs 15.6ヵ月; HR 1.50, 95%CI 1.08-2.10, p=0.016) に関連していた一方で､ OSについては有意差は認められなかった (37.7ヵ月 vs 49.2ヵ月; HR 1.33, 95%CI 0.90-1.97, p=0.16)｡

プラセボ群ではPPIおよび抗菌薬とPFS･OSとの関連は認められず

プラセボ群ではPPIと抗菌薬のいずれについてもPFSまたはOSとの関連は認められなかった｡

結論

PPI･抗菌薬使用がデュルバルマブのベネフィット減弱に関連の可能性を示唆

著者らは､ ｢ベースライン時のPPIおよび抗菌薬の使用はデュルバルマブ群における転帰不良と関連した一方で､ プラセボ群ではそのような関連は認められなかった｡ この結果は､ 切除不能Stage III NSCLC患者におけるPPIおよび抗菌薬への曝露が､ デュルバルマブのベネフィットを減弱させる可能性を示唆している｣ と報告している｡