Lauxらは､ 標準的な抗てんかん薬を投与されている2~18歳のドラベ症候群患者を対象に､ NaV1.1ナトリウムチャネルの発現を亢進させるアンチセンスオリゴヌクレオチドであるzorevunersenの安全性､ 薬物動態､ 有効性を2件の多施設共同第I/IIa相非盲検試験MONARCH･ADMIRALおよびそれぞれの非盲検延長試験SWALLOWTAIL･LONGWINGで評価した｡ その結果､ zorevunersenは良好な安全性プロファイルを示し､ 痙攣発作頻度の減少が認められた｡ 本研究はNEJM誌において発表された｡

📘原著論文

Zorevunersen in Children and Adolescents with Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2026 Mar 5;394(10):969-982. PMID: 41780062

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

｢all of which prevent us from drawing conclusions about efficacy｣ と記載されており､ limitationのため有効性については結論を導き出せないとはっきり明記されています｡

背景

ドラベ症候群にzorevunersenが及ぼす影響は不明

ドラベ症候群は､ 主にSCN1A遺伝子のハプロ不全によって引き起こされる重度の発達性てんかん性脳症であり､ 一般的なてんかんと比べて､ てんかんによる突然死および認知機能障害のリスクが高いことが知られている｡

このドラベ症候群にzorevunersenが及ぼす影響は明らかになっていない｡

研究デザイン

2件の第I/IIa相試験および延長試験で安全性などを評価

2件の多施設共同第I/IIa相非盲検試験MONARCHおよびADMIRALにおいて､ 標準的な抗てんかん薬を投与されている2~18歳のドラベ症候群患者81例が､ 以下のいずれかに組み入れられた｡

• 単回漸増用量コホート

zorevunersen 10~70mgを1日目にのみ投与

• 複数回漸増用量コホート

zorevunersen 20~70mgを3ヵ月間に2回または3回投与

それぞれの非盲検延長試験SWALLOWTAILおよびLONGWINGに移行した患者75例に､ 最大45mgのzorevunersenを4ヵ月ごとに継続投与した｡

zorevunersenの安全性および薬物動態は主要解析で評価され､ 有効性についても検討された｡

結果

AEの大半は軽度または中等度

有害事象 (AE) の大半は軽度または中等度であった｡ 最も多く認められたAEは､ 第I/IIa相試験では腰椎穿刺後症候群 (25%)､ 延長試験では脳脊髄液中タンパク質上昇 (45%) であった｡ 予期せぬ重篤な有害反応の疑いが1例､ 試験中止に至ったAEが1例､ てんかんによる突然死が2例､ 栄養失調による死亡が1例で報告された｡

痙攣発作頻度はベースラインから減少

第I相/IIa相試験でzorevunersen 70mg (1~3回) を投与され､ その後の延長試験で最大45mgを投与された患者において､ 延長試験開始後20ヵ月間における1ヵ月間隔の痙攣発作頻度のベースラインからの変化量中央値は-58.82%~-90.91%であった｡

最大36ヵ月間の治療で臨床状態･QOL･適応行動の改善を示唆

延長試験では最大36ヵ月間の継続治療により､ 全体的な臨床状態､ 生活の質 (QOL)､ および適応行動の改善がデータにより示唆された｡

結論

疾患修飾治療薬としてzorevunersenの開発継続を支持

著者らは ｢本研究における良好な安全性プロファイルおよび初期の臨床的改善は､ zorevunersen がドラベ症候群に対する潜在的な疾患修飾治療薬として開発を継続することを支持するものであった｣ と報告している｡