HOKUTO編集部
5ヶ月前
2024年4月、 第111回日本泌尿器科学会で、 香川大学泌尿器・副腎・腎移植外科教授の杉元幹史氏が転移性去勢抵抗性前立腺癌 (mCRPC) の薬物療法について講演しました。 HOKUTO編集部では許諾を得て、概要をまとめました。
1. BRCA遺伝子変異
2. PARP阻害薬
3. PROfound試験
4. PARP阻害薬とARSI併用
5. PROpel試験
BRCA遺伝子変異は、 切断されたDNA二本鎖を修復する機能を担うHRR (相同組換え修復) 遺伝子の変異の一つである。 HRR遺伝子変異を伴う前立腺癌の予後は悪い¹⁾。
HRR遺伝子変異の中で最も多く、 BRCA変異を持つ前立腺癌はHRR遺伝子変異の中でも特に予後不良であると報告されている²⁾。
poly [ADP] -ribosepolymerases (PARP) と呼ばれる、DNA一本鎖切断を修復する酵素の作用を阻害する薬剤がPARP阻害薬 (PARP-i) である。 BRCA変異のある癌細胞に対する作用機序は以下のとおり。
❶BRCA変異のある癌細胞でDNA一本鎖切断が生じると、 PARPにより修復され元通りに
❷PARP阻害薬を使用した場合、 一本鎖切断は修復されず、 細胞分裂の過程で二本鎖切断に
❸BRCA変異があると二本鎖切断を修復できず最終的に細胞死に
PARP-阻害薬のオラパリブ (リムパーザ®︎) のキースタディである国際共同第Ⅲ相非盲検無作為化比較試験 PROfound³⁾を紹介する。
HRR変異陽性で 、 ARSI (アンドロゲン受容体シグナル阻害薬)であるアビラテロン (Abi) またはエンザルタミド (Enz) による治療を行い、 病勢進行を認めたmCRPC患者を対象とした。
以下の2つのコホートを設けた。
▼コホートA (245例)
BRCA1、 BRCA2、 ATM変異いずれか有する
▼コホートB (142例)
上記以外のHRR遺伝子変異を有する
各コホートで以下いずれかに2 : 1で割り付けた。
▼オラパリブ群
オラパリブ300mgを1日2回
▼ARSI群
担当医の裁量でEnzまたはAbiを投与
▼コホートAの画像診断に基づくPFS
結果、 主要評価項目であるコホートAの画像診断に基づく無増悪生存期間 (rPFS)は、 オラパリブ群ではARSI群に比べ、 進行または死亡のHR 0.34という大きな差で有意に延長した。
rPFS中央値
- オラパリブ群 : 7.4ヵ月
- ARSI群 : 3.6ヵ月
HR 0.34 (95%CI 0.25-0.47)、 p<0.001
▼遺伝子変異の状況別にみたrPFS
コホートAの被験者が有するBRCA1、 BRCA2、 ATM変異の保有状況別にrPFSのサブグループ解析を行った結果、 ATM変異陽性例では両群間に差がなく、わが国ではBRCA変異陽性例にのみに適応となった。
HR [95%CI]
- コホートA全体 : 0.34 [0.25~0.47]
- BRCA1 : 0.41 [0.13~1.39]
- BRCA2 : 0.21 [0.13~0.32〕
- ATM : 1.04 [0.61~1.87]
▼BRCA1/2変異陽性例のrPFS
ATM変異陽性例を含めない、 BRCA1/2変異のみがある患者におけるrPFSは、 オラパリブ群ではARSI群に比べてHR 0.22とさらに大きな差で有意に延長した。
rPFS中央値
- オラパリブ群 : 9.8ヵ月
- ARSI群 : 3.0ヵ月
HR 0.22 (95%CI 0.15-0.32)
以上より、 BRCA変異があり、 ARSI 1剤の使用歴のあるmCRPCに対する治療として、 PARP阻害薬は有効であることがわかる。
理論的には以下のような背景から、 PARP阻害薬とARSIは併用することでシナジー効果が得られるとされてきた。
放射線照射によりARが活性化し、 DNA修復遺伝子のアップレギュレーションにより、 放射線抵抗性が上昇するとされる⁴⁾。
BRCAnessとは、 BRCA遺伝子の変異はないが、 何らかの要因 (epigeneticなど) でBRCA遺伝子発現が抑えられている、 あるいはBRCA変異と同じような状況 (phenotype) になっていく状態である⁵⁾。
BRCA変異がなくても、 AR経路の抑制によりBRCAness 「仮想BRCA変異」を作り出すことで、 PARP阻害薬が効くようになる。
逆に、 PARPは (DNAの修復のみならず) ARの転写を調節してAR経路を活性化する。 つまり、 PARP阻害薬を使えばAR経路を抑制できるはずである。
上述の理論を基にしてファーストライン治療としてオラパリブにARSIのアビラテロン (Abi)を併用した群とAbi単独群とを比較検討した臨床試験PROpel⁷⁾を紹介する。
Abiの前治療歴のないmCRPC患者 (HRR変異の有無は問わない) を対象とした。
国際共同第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験。 被験者を以下のいずれかの群に1 : 1で無作為に割り付け、 各治験薬を投与した。
▼オラパリブ+Abi群 399例
▼対照のAbi群 397例
▼HRR変異の有無は問わない
オラパリブ+Abiは、 HRR変異やBRCA変異の有無を問わないmCRPCにおいて、 rPFSまでの期間を有意に延長した。
rPFS中央値
- オラパリブ+Abi群 : 24.8ヵ月
- Abi群 : 16.8ヵ月
HR 0.66 (95%CI 0.54-0.81)、 p<0.0001
▼HRR変異の有無別にみたrPFS
HRR変異の有無にかかわらず、 オラパリブ+Abi群のほうがAbi群よりも優れていた。
例数 : イベント発生率
■HRR変異あり
- オラパリブ+Abi群 111例 : 38.7%
- Abi群 115例 : 63.5%
HR 0.50 (95%CI 0.34-0.73)
■HRR変異なし
- オラパリブ+Abi群 279例 : 42.7%
- Abi群 273例 : 54.6%
HR 0.76 (95%CI 0.60-0.97)
▼BRCA変異の有無別にみたrPFS⁸⁾
BRCA変異の有無にかかわらず、 オラパリブ+Abi群のほうがAbi群よりも優れていた。
例数 : イベント発生率 [rPFS中央値]
■BRCA変異あり
- オラパリブ+Abi群 47例 : 25.5% [NR]
- Abi群 38例 : 81.6% [8.4ヵ月]
HR 0.18 (95%CI 0.09-0.34)
■BRCA変異なし
- オラパリブ+Abi群 343例: 41.1% [27.6ヵ月]
- Abi群 350例: 52.3% [16.6ヵ月]
HR 0.72 (95%CI 0.58-0.90)
両群に有意差は認めないものの、 オラパリブ+Abi群でOS中央値がより長かった。
OS中央値
- オラパリブ+Abi群 : 42.1ヵ月
- Abi群 : 34.7ヵ月
HR 0.81 (95%CI 0.67-1.00)、 p<0.054
HRR変異、 BRCA変異の有無にかかわらず、 PARP阻害薬+ARSIである"オラパリブ+Abi群"はAbi群に比べてrPFSは有意に延長し、 OSも改善傾向が見られた。
ただし、 上述の結果が得られたものの、 本邦では 「PARP阻害薬+ARSI」 を使用できる前立腺癌はBRCA変異陽性例に限られている。
PARP阻害薬+AbiはmCRPC 1次治療として有効である。 本邦での適応はARSI治療歴のないBRCA変異前立腺癌である。
編集・作図:編集部、 監修:所属専門医師。各領域の第一線の専門医が複数在籍。最新トピックに関する独自記事を配信中。
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