2024年4月､ 第111回日本泌尿器科学会で､ 香川大学泌尿器･副腎･腎移植外科教授の杉元幹史氏が転移性去勢抵抗性前立腺癌 (mCRPC) の薬物療法について講演しました｡ HOKUTO編集部では許諾を得て､概要をまとめました｡

本稿の掲載内容

1. BRCA遺伝子変異

2. PARP阻害薬

3. PROfound試験

4. PARP阻害薬とARSI併用

5. PROpel試験

1. BRCA遺伝子変異

HRR遺伝子変異のひとつ

BRCA遺伝子変異は､ 切断されたDNA二本鎖を修復する機能を担うHRR (相同組換え修復) 遺伝子の変異の一つである｡ HRR遺伝子変異を伴う前立腺癌の予後は悪い¹⁾｡

HRR : homologous recombination repair

BRCA変異が最も多く､特に予後不良

HRR遺伝子変異の中で最も多く､ BRCA変異を持つ前立腺癌はHRR遺伝子変異の中でも特に予後不良であると報告されている²⁾｡

mCRPC患者 HRR変異保有状況 (ｽﾍﾟｲﾝとｲﾀﾘｱの施設)²⁾

文献2) より作図 : 13.2％がBRCA1または2変異を有した²⁾

2. PARP阻害薬

DNA修復に関わる酵素の作用を阻害

poly [ADP] -ribosepolymerases (PARP) と呼ばれる､DNA一本鎖切断を修復する酵素の作用を阻害する薬剤がPARP阻害薬 (PARP-i) である｡ BRCA変異のある癌細胞に対する作用機序は以下のとおり｡

❶BRCA変異のある癌細胞でDNA一本鎖切断が生じると､ PARPにより修復され元通りに

❷PARP阻害薬を使用した場合､ 一本鎖切断は修復されず､ 細胞分裂の過程で二本鎖切断に

❸BRCA変異があると二本鎖切断を修復できず最終的に細胞死に

3. PROfound試験

PARP-阻害薬のオラパリブ (リムパーザ®︎) のキースタディである国際共同第Ⅲ相非盲検無作為化比較試験 PROfound³⁾を紹介する｡

HRR変異ARSI治療歴ありのmCRPC患者

HRR変異陽性で ､ ARSI (アンドロゲン受容体シグナル阻害薬)であるアビラテロン (Abi) またはエンザルタミド (Enz) による治療を行い､ 病勢進行を認めたmCRPC患者を対象とした｡

ARSI : androgen receptor signaling inhibitor

2つのコホートで検証

以下の2つのコホートを設けた｡

▼コホートA (245例)

BRCA1､ BRCA2､ ATM変異いずれか有する

▼コホートB (142例)

上記以外のHRR遺伝子変異を有する

各コホートで以下いずれかに2 : 1で割り付けた｡

▼オラパリブ群

オラパリブ300mgを1日2回

▼ARSI群

担当医の裁量でEnzまたはAbiを投与

Enz 160mg1日1回 or Abi 1,000mg1日1回 + PSL5mg1日2回

ARSI群被験者は､ 進行が認められた場合オラパリブ群へのクロスオーバー可能であった

BRCA1､ 2変異のrPFSを有意に延長

▼コホートAの画像診断に基づくPFS

結果､ 主要評価項目であるコホートAの画像診断に基づく無増悪生存期間 (rPFS)は､ オラパリブ群ではARSI群に比べ､ 進行または死亡のHR 0.34という大きな差で有意に延長した｡

 rPFS中央値

- オラパリブ群 : 7.4ヵ月

 - ARSI群 　　  : 3.6ヵ月

　HR 0.34 (95％CI 0.25-0.47)､ p<0.001

▼遺伝子変異の状況別にみたrPFS

コホートAの被験者が有するBRCA1､ BRCA2､ ATM変異の保有状況別にrPFSのサブグループ解析を行った結果､ ATM変異陽性例では両群間に差がなく､わが国ではBRCA変異陽性例にのみに適応となった｡

本邦の適応から､ ATM遺伝子変異陽性例は省かれた

　HR [95％CI] 

 - コホートA全体 : 0.34 [0.25～0.47]

 - BRCA1　  : 0.41 [0.13～1.39] 

 - BRCA2      : 0.21 [0.13～0.32〕

 - ATM　       : 1.04 [0.61~1.87]

▼BRCA1/2変異陽性例のrPFS

ATM変異陽性例を含めない､ BRCA1/2変異のみがある患者におけるrPFSは､ オラパリブ群ではARSI群に比べてHR 0.22とさらに大きな差で有意に延長した｡

rPFS中央値 

- オラパリブ群 : 9.8ヵ月

 - ARSI群 　　  : 3.0ヵ月

　HR 0.22 (95％CI 0.15-0.32)

💬PROfoundからわかること

以上より､ BRCA変異があり､ ARSI 1剤の使用歴のあるmCRPCに対する治療として､ PARP阻害薬は有効であることがわかる｡

4.PARP阻害薬とARSI併用

理論的には以下のような背景から､ PARP阻害薬とARSIは併用することでシナジー効果が得られるとされてきた｡

❶ アンドロゲンレセプター (AR) による放射線抵抗性上昇⁴⁾

放射線照射によりARが活性化し､ DNA修復遺伝子のアップレギュレーションにより､ 放射線抵抗性が上昇するとされる⁴⁾｡

❷ AR経路の抑制による ｢BRCAness｣

BRCAnessとは､ BRCA遺伝子の変異はないが､ 何らかの要因 (epigeneticなど) でBRCA遺伝子発現が抑えられている､ あるいはBRCA変異と同じような状況 (phenotype) になっていく状態である⁵⁾｡

BRCA変異がなくても､ AR経路の抑制によりBRCAness ｢仮想BRCA変異｣を作り出すことで､ PARP阻害薬が効くようになる｡

❸ PARP阻害薬によるAR経路の抑制

逆に､ PARPは (DNAの修復のみならず) ARの転写を調節してAR経路を活性化する｡ つまり､ PARP阻害薬を使えばAR経路を抑制できるはずである｡

文献6) より作図　杉元 幹史氏 提供

実際に､ 基礎実験でPARP-iによるARの減少が示されている⁶⁾｡

5. PROpel試験について

上述の理論を基にしてファーストライン治療としてオラパリブにARSIのアビラテロン (Abi)を併用した群とAbi単独群とを比較検討した臨床試験PROpel⁷⁾を紹介する｡

Abi前治療歴のないmCRPC患者

Abiの前治療歴のないmCRPC患者 (HRR変異の有無は問わない) を対象とした｡ 　

オラパリブ+Abi併用の有効性は

国際共同第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験｡ 被験者を以下のいずれかの群に1 : 1で無作為に割り付け､ 各治験薬を投与した｡

▼オラパリブ＋Abi群 399例

オラパリブ300mgを1日2回､ Abi1,000mgを1日1回 (＋プレドニゾンまたはプレドニゾロン5mgを1日2回)

▼対照のAbi群 397例

Abi1,000mgを1日1回 (＋プレドニゾンまたはプレドニゾロン5mgを1日2回)

主要評価項目のrPFSを有意に延長

▼HRR変異の有無は問わない

オラパリブ＋Abiは､ HRR変異やBRCA変異の有無を問わないmCRPCにおいて､ rPFSまでの期間を有意に延長した｡

rPFS中央値

 - オラパリブ+Abi群 : 24.8ヵ月

 - Abi群 　　　　　  : 16.8ヵ月

　HR 0.66 (95％CI 0.54-0.81)､ p<0.0001

▼HRR変異の有無別にみたrPFS

HRR変異の有無にかかわらず､ オラパリブ＋Abi群のほうがAbi群よりも優れていた｡

例数 : イベント発生率

■HRR変異あり

 - オラパリブ+Abi群 111例 : 38.7%　

 - Abi群 　　　　　  115例 : 63.5%

　HR 0.50 (95％CI 0.34-0.73)

■HRR変異なし

 - オラパリブ+Abi群 279例 : 42.7%

 - Abi群 　　　　　  273例 : 54.6%

　HR 0.76 (95％CI 0.60-0.97)

▼BRCA変異の有無別にみたrPFS⁸⁾

BRCA変異の有無にかかわらず､ オラパリブ＋Abi群のほうがAbi群よりも優れていた｡

例数 : イベント発生率 [rPFS中央値] 

■BRCA変異あり

- オラパリブ+Abi群 47例 : 25.5% [NR]

- Abi群 　　　　　  38例 : 81.6% [8.4ヵ月]

　HR 0.18 (95％CI 0.09-0.34)

■BRCA変異なし

- オラパリブ+Abi群 343例: 41.1% [27.6ヵ月]

- Abi群 　　　　　 350例: 52.3% [16.6ヵ月]

　HR 0.72 (95％CI 0.58-0.90)

OS最終解析時

副次評価項目のOSは以下のとおり

両群に有意差は認めないものの､ オラパリブ＋Abi群でOS中央値がより長かった｡

 OS中央値

- オラパリブ+Abi群 : 42.1ヵ月

 - Abi群 　　　　　  : 34.7ヵ月

　HR 0.81 (95％CI 0.67-1.00)､ p<0.054

事前に規定したOS最終解析

💬PROpelから分かること

HRR変異､ BRCA変異の有無にかかわらず､ PARP阻害薬＋ARSIである"オラパリブ＋Abi群"はAbi群に比べてrPFSは有意に延長し､ OSも改善傾向が見られた｡

ただし､ 上述の結果が得られたものの､ 本邦では ｢PARP阻害薬＋ARSI｣ を使用できる前立腺癌はBRCA変異陽性例に限られている｡

日本泌尿器科学会の見解書

｢前立腺癌における PARP阻害剤のコンパニオン診断を実施する際の考え方 (見解書) 改訂第6版｣ を基に編集部作成

欧州医薬品庁 (EMA) ではBRCA変異有無にかかわらず使用可

Takeaway

PARP阻害薬＋AbiはmCRPC 1次治療として有効である｡ 本邦での適応はARSI治療歴のないBRCA変異前立腺癌である｡

出典

1) Cancer Med. 2023 Mar;12(5):5265-5274.

2) Ann Oncol. 2024 May;35(5):458-472.

3) NEJM. 2020 May 382(22):2091-2102.

4) Cancer Discov. 2013 Nov;3(11):1222-1224.

5) Nat Rev Cancer. 2004 Oct;4(10):814-819.

6) Cancer Discov. 2012 Dec;2(12):1134-1149.

7) NEJM Evid. 2022 Sep;1(9):EVIDoa2200043.

8) Lancet Oncol. 2023 Oct;24(10):1094-1108.