国立がん研究センター東病院の設楽紘平氏らの研究グループは､ CheckMate 649試験に参加した進行胃食道腺癌患者を対象に､ ニボルマブ (NIVO) を含むレジメンの奏効例の特徴や､ その効果を予測し得るバイオマーカーを探索的な事後解析で検討した｡ その結果､ NIVOを用いたレジメンが有効となる可能性のある患者集団が示唆された｡ 研究結果はNat Med誌に発表された｡ 

📘原著論文

Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastroesophageal cancer: exploratory biomarker analyses of a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 Mar 7. Online ahead of print. PMID: 40055521.

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

バイオマーカー解析対象群が全体の患者群と概ね類似していますが､ 各バイオマーカー群のサンプルサイズが小さいため､ 偏りをlimitationとして挙げています｡

💬関連プレスリリース

国立がん研究センター プレスリリース (25/3/13)

胃食道がんにおけるニボルマブと化学療法併用またはニボルマブとイピリムマブ化学療法併用のバイオマーカー解析結果が明らかに (CheckMate 649試験から)

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背景

NIVOを含むレジメンの効果を予測するバイオマーカーは不明

CheckMate 649試験において､ PD-L1 CPS≧5の進行胃食道腺癌に対して､ NIVO＋化学療法併用は化学療法単独と比べて主要評価項目である全生存期間 (OS) および無増悪生存期間 (PFS) の両方で有意な改善を示した｡

一方､ NIVO＋イピリムマブ (IPI) 併用療法は持続的な奏効および高い生存率を示したものの､ 事前に規定したOSの有意水準には達しなかった｡

この結果から､ NIVOを含む治療法により恩恵を受ける患者集団の存在が示唆されたが､ どのような患者に有効かを事前に見極める指標は明らかになっていない｡

そこでこの研究では､ この治療法の効果を予測するバイオマーカーの特定を目的として､ 探索的な事後解析が実施された｡

研究デザイン

CheckMate 649参加者の腫瘍組織を事後に全エクソーム解析･RNA解析

CheckMate 649試験に参加し､ NIVO＋化学療法併用または化学療法単独に無作為割り付けされた1,581例のうち､ 685例の腫瘍組織を用いて全エクソーム解析を実施し､ 809例の腫瘍組織のRNAを解析し遺伝子発現スコア (gene expression score) を検討した｡

また､ NIVO＋IPI併用療法または化学療法単独に割り付けた813例のうち､ 366例を全エクソーム解析､ 402例をRNA解析により分析した｡

結果

KRAS遺伝子異常でNIVO＋化学療法併用のOS延長が顕著

遺伝子変異数を多く有する超変異サブタイプ (hypermutated) では､ 化学療法単独と比べて､ NIVOを含むいずれの治療もOSの延長が示唆された (NIVO＋化学療法併用の死亡HR 0.37 [95%CI 0.15-0.90]､ NIVO＋IPI併用療法の死亡HR 0.27 [95%CI 0.07-1.06])｡

また､ NIVO＋化学療法併用によるOSの改善効果を他の胃癌の分子学的分類で比較したところ､ ゲノム安定性サブタイプ (GSサブタイプ､ HR 0.70) やEBウイルス (EBV) 陽性サブタイプ (HR 0.61) と比べて､ 染色体不安定性 (CINサブタイプ) の患者で効果がやや乏しかった (HR 0.92 [95%CI 0.74-1.13] )｡

一方で､ NIVO＋IPI併用療法では異なる傾向が認められ､ CINサブタイプでHRは0.81､ EBVサブタイプで0.76であったのに対し､ GSサブタイプでは1.01であった｡

国立がん研究センター プレスリリース (25/3/13)より引用

遺伝子変異のサブグループ解析では､ NIVO＋化学療法併用は化学療法単独と比べてすべての遺伝子グループでOSの延長傾向が認められ､ 特に､ KRAS遺伝子変異を認めるサブグループで顕著であった (HR 0.53 [95%CI 0.33-0.84])｡ 一方で､ 遺伝子変異は､ NIVO＋IPI併用療法と化学療法単独のOSに顕著な影響を及ぼさなかった｡

国立がん研究センター プレスリリース (25/3/13)より引用

Stromal-lowではNIVO上乗せ､ Treg-highではNIVO＋IPIでOS延長傾向

また腫瘍間質に関わる遺伝子発現が低い (Stromal-low) 症例では､ NIVOの上乗せ効果が示唆された｡ NIVO＋IPI併用療法と化学療法単独の比較においては､ 特に制御性T細胞 (Treg) に関する遺伝子発現が高い (Treg-high) 集団におけるOSの延長傾向が示唆された｡

国立がん研究センター プレスリリース (25/3/13)より引用

結論

バイオマーカー候補が示唆されるも､ 臨床的有用性の検証には詳細な研究が必要

著者らは ｢探索的解析により､ NIVO＋化学療法併用の1次治療によりOSのベネフィットを得やすい､ あるいはNIVO＋IPI併用療法の化学療法単独に対するベネフィットの可能性がある患者集団が示唆された｡ この患者が有するバイオマーカーの臨床的有用性を検証するには､ 詳細な前向き臨床研究が必要である｣ と報告している｡

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