化学療法抵抗性の転移性大腸癌 (mCRC)に対する抗VEGFR-2抗体ラムシルマブ+トリフルリジン･チピラシル (FTD/TPI､ 以下､ TAS-102) 併用療法の有効性および安全性について､ TAS-102単剤を対照に検証した第Ⅲ相無作為化比較試験IKF-AIO-RAMTASの結果より､ OSの改善は認められなかった｡ ドイツ･Essen University HospitalのS.Kasper氏が発表した｡

背景

化学療法抵抗例への新たな治療法を検証

FTDとTPIを配合した経口のヌクレオシド系薬であるTAS-102 (商品名ロンサーフ) は､ 化学療法抵抗性のmCRC患者への治療として承認されている¹⁾｡

一方､ ラムシルマブは､ 抗VEGF抗体ベバシズマブ+フルオロウラシル+レボホリナート+オキサリプラチン (FOLFOX) 併用療法で奏効しないmCRCに対し､ フルオロウラシル+レボホリナート+イリノテカン (FOLFIRI) との併用で承認されている²⁾｡

試験の概要

対象は化学療法抵抗性の進行mCRC

フッカピリミジン系､ オキサリプラチン､ イリノテカン､ 血管新生阻害薬､ および抗EGFR抗体に不応または不耐でTAS-102の前治療歴がないECOG PS 0~1の進行mCRC428例を対象とした｡

患者は以下の2群に1 : 1で無作為に割り付けられた｡

• Ram+TAS-102群 : 213例

ラムシルマブ8mg/kgを1､ 15日目+TAS-102 35mg/m² を1~5日目､ 8~12日目に4週毎投与

• TAS-102群 : 215例

TAS-102 35mg/m²を1~5日目､ 8~12日目に4週毎投与

主要評価項目はOS

主要評価項目はITT集団のOSだった｡

副次的評価項目には無増悪生存期間 (PFS)､ 奏効率 (ORR)､ 病勢コントロール率 (DCR)､ 安全性､ QoLが設定された｡

試験の結果

患者背景は両群で概ね一致

女性割合はラムシルマブ群が43.7%/TAS-102群が46.5%､ 左側腫瘍はそれぞれ70%/64.2％だった｡ 計62.6％が2回超の前治療を受けていた｡

mOS中央値は7.46ヵ月で有意差示さずも､ 左側型･女性では良好な成績

OS中央値はRam+TAS-102群が7.46ヵ月 (95%CI 6.41-8.57ヵ月)､ TAS-102群が7.06ヵ月(同 6.11-8.28ヵ月)､ HR 0.87 (95%CI 0.708-1.073)､ p=0.1941と､ OSに有意差は認められなかった｡

またOSサブグループ解析の結果においても､ 両群間でOSの有意差は示されなかったが､ ｢左側型｣､ ｢女性｣ のサブグループにおいては､ Ram+TAS-102群で臨床的に意義のある有益性が認められた｡

左側型のHR 0.77(95%CI 0.60-1.00)､ p=0.05

女性のHR 0.71(同 0.52-0.98)､ p=0.04

PFS中央値は2.37ヵ月､ HR 0.774

PFS中央値はRam+TAS-102群が2.37ヵ月(95%CI 2.07-2.96ヵ月)､TAS-102群が2.07ヵ月(同 1.97-2.14ヵ月)であり､ 両群の生存曲線はおよそ10ヵ月後時点でクロスしていたものの､ 両群に有意差を認めた (HR 0.774 [同 0.636-0.949]､ p=0.0110)｡

PFSサブグループ解析では事前に規定されたほぼ全てのサブグループにおいて､Ram+TAS-102群のTAS-102群に対する優位性が一貫して認められた｡

ORRは差なし､ DCRは併用群で改善

ORRは両群いずれも1.9%だった (p=1.0)｡

DCRはRam+TAS-102群が39.4%で､ TAS-102群の31.6%に比べて高かった (p=0.0336)｡

新たな安全性シグナルは示されず

治療関連有害事象 (TRAE) の発現率は以下の通りで､ 安全性は管理可能であった｡

(Ram+TAS-102群､ TAS-102群の順に記載)

• 全TRAE : 85.8%､ 73.7%

p=0.0023

• Grade3以上のTRAE : 55.9%､ 36.8%

p<0.001

• 重篤なTRAE : 15.6%､ 5.3% 

p=0.0007

また､ TAS-102の用量調整がRam+TAS-102群の40.8%､ TAS-102群の24.2%で実施された(p=0.0003)｡

QOLは両群で同様

EOTRC QLQ-C30とEQ-5D-5Lを用いて評価されたベースライン､ 4/8/12週間後の患者QOLは全期間を通して両群とも同等の結果だった｡

結論

治療抵抗性mCRCの個別化治療を支持

Kasper氏は ｢進行mCRCにおけるラムシルマブ+TAS-102併用療法は､ TAS-102単剤療法と比較しOSを改善しなかったが､ 女性および左側型の症例では改善が認められた｡ また､ DCRおよびPFSが有意に高かった｡ 本試験の結果は､ 複数ラインの標準治療が無効であったmCRCにおける治療決定の個別化を支持するものである｣ と報告した｡

出典

¹⁾ N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19.

²⁾ Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508.