CDK4/6阻害薬＋アロマターゼ阻害薬の投与中または投与後に病勢進行したホルモン受容体 (HR) 陽性HER2陰性PIK3CA変異型進行乳癌患者を対象に､ pan-PI3K/mTORC1/2阻害薬gedatolisib＋フルベストラント±CDK4/6阻害薬パルボシクリブの有効性および安全性を､ PI3Kα阻害薬alpelisib＋フルベストラントを対照に比較評価した第Ⅲ相非盲検無作為化比較試験VIKTORIA-1のコホート2の結果が報告された｡ gedatolisib3剤併用･2剤併用はいずれも主要･副次評価項目の無増悪生存期間(PFS)を有意に延長した｡ 米･Fred Hutch Cancer CenterのSara A. Hurvitz氏が発表した｡

背景

PIK3CA変異進行乳癌のPAM経路阻害に､ 単一標的の毒性という課題

HR陽性HER2陰性進行乳癌では､ PI3K/AKT/mTOR (PAM) 経路が腫瘍増殖を促進し､ 内分泌療法およびCDK4/6阻害薬への耐性に関与することが知られている｡ CDK4/6阻害薬による治療後のPIK3CA変異陽性例において､ PI3Kα阻害薬やAKT阻害薬によるベネフィットは限定的であり､ 重大な毒性が問題となる場合がある｡

gedatolisibは､ PAM経路を包括的に阻害する｡ VIKTORIA-1試験では､ PIK3CAの状態に基づく2つのコホートで､ このgedatolisibを含むレジメンを評価した｡ 先行して報告されたコホート1では､ HR陽性HER2陰性PIK3CA野生型進行乳癌患者において､ gedatolisib＋フルベストラント＋パルボシクリブ (3剤併用療法) およびgedatolisib＋フルベストラント (2剤併用療法) が､ フルベストラントと比べてPFSを有意に改善した*｡

今回は､ HR陽性HER2陰性PIK3CA変異型進行乳癌患者を対象としたコホート2において､ gedatolisib＋フルベストラント±パルボシクリブとalpelisib＋フルベストラントの治療転帰を比較評価した結果が報告された｡

＊3剤併用療法 : 中央値 9.3ヵ月 vs 2.0ヵ月､ HR 0.24 [95%CI 0.17-0.35]､ p<0.001､ 2剤併用療法 : 中央値 7.4ヵ月 vs 2.0ヵ月､ HR 0.33 [95%CI 0.24-0.48]､ p<0.001

試験の概要

gedatolisib併用2群とalpelisib＋フルベストラントを比較

第Ⅲ相非盲検無作為化比較試験VIKTORIA-1のコホート2において､ 化学療法およびPAM経路阻害薬による治療歴がなく､ CDK4/6阻害薬＋アロマターゼ阻害薬の投与中または投与後に病勢進行し､ 測定可能病変(RECIST v1.1)を有するHbA1c<6.5%のHR陽性HER2陰性PIK3CA変異型進行乳癌患者362例が以下の3群に3 : 3 : 1で無作為に割り付けられた｡

• gedatolisib3剤併用群 : 155例
• alpelisib＋フルベストラント群 : 155例
• gedatolisib2剤併用群 : 52例

主要評価項目は盲検下独立中央判定(BICR)によるPFS (gedatolisib3剤併用群 vs alpelisib＋フルベストラント群)､ 主な副次評価項目は全生存期間(OS)であった｡

試験の結果

gedatolisib3剤併用群でPFS改善､ 進行･死亡リスク50%低減

追跡期間中央値11.0ヵ月におけるgedatolisib3剤併用群のPFS中央値は11.1ヵ月 (95%CI 9.0-16.7ヵ月) であり､ alpelisib＋フルベストラント群の5.6ヵ月 (95%CI 5.2-7.4ヵ月)と比べて有意に改善した (調整HR 0.50 [95%CI 0.37-0.68]､ p<0.0001)｡

gedatolisib3剤併用群のPFSベネフィットは､ ほとんどのサブグループで一貫して認められた｡

gedatolisib2剤併用群でもPFS改善

gedatolisib2剤併用群のPFS中央値は11.3ヵ月(95%CI 9.1-22.1ヵ月)であり､ alpelisib＋フルベストラント群と比べて有意に改善した (調整HR 0.51 [95%CI 0.33-0.79]､ p=0.0013)｡

gedatolisib2剤併用群のPFSベネフィットは､ ほとんどのサブグループで一貫して認められた｡

OS中間解析はimmature

OSは中間解析として評価され､ immatureであった (gedatolisib3剤併用群 vs alpelisib＋フルベストラント群のmaturity 45.8%)｡

gedatolisib3剤併用群のOS中央値は未到達 (95%CI 21.5ヵ月-NE)であり､ alpelisib＋フルベストラント群の31.1ヵ月(95%CI 20.0ヵ月-NE) と比べて数値的に良好であった (調整HR 0.76 [95%CI 0.50-1.14]､ p=0.0908)｡

gedatolisib2剤併用群のOS中央値は22.8ヵ月 (95%CI 17.6ヵ月-NE) であり､ alpelisib＋フルベストラント群との調整HRは0.93 (95%CI 0.55-1.6､ p=0.4026) であった｡

gedatolisib併用2群でORR･DORが良好

ORRはgedatolisib3剤併用群が48.9%､ gedatolisib2剤併用群が35.7%､ alpelisib＋フルベストラント群が26.0%であった｡

DOR中央値はそれぞれ15.7ヵ月 (95%CI 9.2-20.6ヵ月)､ 24.2ヵ月 (95%CI 7.4-NEヵ月)､ 7.5ヵ月 (95%CI 5.5-15.8ヵ月)であった｡

TRAEによる治療中止率はgedatolisib併用2群で低値

治療関連有害事象 (TRAE) による治療中止率は､ gedatolisib3剤併用群が2.6%､ gedatolisib2剤併用群が3.8%､ alpelisib＋フルベストラント群7.1%と､ gedatolisib併用2群で低かった｡

高血糖がそれぞれ15.0%､ 11.5%､ 57.9%､ 口内炎が61.4%､ 61.5%､ 34.2%で認められた｡

結論

PIK3CA変異の有無によらずgedatolisib併用が2次治療の標準治療となる可能性

Hurvitz氏は ｢VIKTORIA-1試験の総合的な結果は､ PIK3CA変異の有無に関わらず､ HR陽性HER2陰性進行乳癌に対する2次治療として､ gedatolisib併用療法が新たな標準治療となり得ることを示している｡ また､ これらの結果は､ HR陽性/HER2陰性進行乳癌において､ PAM経路が分子ドライバーであることを裏付けるものである｣ と報告した｡

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