DNAミスマッチ修復機構欠損 (dMMR) を有するIII期大腸癌の術後療法として､ 抗PD-L1抗体アテゾリズマブ+mFOLFOX6併用療法*の有効性および安全性を､ mFOLFOX6療法単独と比較評価した第III相試験ATOMIC (Alliance A021502) の結果､ DFSが有意に改善した｡ 米･Mayo Clinic RochesterのFrank A. Sinicrope氏らが発表した｡

*5-FU+レボホリナート+オキサリプラチン

背景

Ⅲ期大腸癌､ 術後療法後の再発が課題

III期大腸癌への標準術後療法は､ ミスマッチ修復 (MMR) の状態に関わらずフルオロピリミジン+オキサリプラチン併用療法である｡ しかし､ 大腸癌の約15%はdMMRであり､ 術後療法後もⅢ期患者の約30%が再発を経験する｡

免疫チェックポイント阻害薬はdMMRの転移性大腸癌に対して承認されているものの､ III期dMMR大腸癌において､ 術後療法における有効性は不明であった｡

研究デザイン

対象はdMMRのIII期大腸癌712例

対象は､ 完全切除 (R0) された12歳以上のIII期dMMR大腸腺癌 (TanyN1-2M0) で､ ECOG PS≦2､ 術後10週以内 (術前1サイクルのmFOLFOX6投与は許容) などの適格基準を満たす712例だった｡ dMMRステータスは免疫組織化学染色 (IHC) 法で判定され､ 中央判定で検証された｡

患者は以下の2群に1:1の割合で無作為に割り付けられた｡

• アテゾリズマブ群 : 355例

(mFOLFOX6療法を12サイクル (6ヵ月間) +アテゾリズマブ840mgを2週間ごとに静脈内投与､ その後アテゾリズマブ単剤療法を6ヵ月間継続)

• mFOLFOX6群 : 357例

(mFOLFOX6療法を12サイクル (6ヵ月間) 単独で実施)

層別化因子は､ Nステージ (N1/N1c vs N2)､ Tステージ (T1-T3 vs T4)､ 原発巣の部位 (近位 vs 遠位) であった｡

主要評価はDFS､ 副次評価にOS等

主要評価項目は無病生存期間 (DFS) とされた｡ 副次評価項目には､ 全生存期間 (OS) および有害事象 (AE) などが含まれた｡

試験の結果

患者背景は両群間で概ね同等､ 高リスク (T4/N2) が約3割

患者背景は両群間で概ね同等だった｡ 原発巣が近位結腸であった割合はアテゾリズマブ群84.8%､ mFOLFOX6群82.9%､ 高リスク (T4/N2) の割合はそれぞれ31.5%/31.9%､ 36.3%/37.0%だった｡

3年DFS率は86.4%､ HRは0.5

2回目の計画された中間解析時点 (データカットオフ2025年2月4日) において､ 追跡期間中央値37.2ヵ月の時点でDFSイベントは125件観察された｡

3年DFS率はアテゾリズマブ群が86.4% (95%CI 81.8-89.9%)､ mFOLFOX6群が76.6% (同 71.3-81.0%) だった (HR 0.50､ 95%CI 0.34-0.72､ 層別化p<0.0001)｡ 事前に規定された両群の有意差の閾値 (0.009) を満たしたことから､ アテゾリズマブ群における有意な改善が示された｡ また､ 70歳以上や低リスク･高リスク群を含むDFSサブグループ間でも､ アテゾリズマブ群の優越性が一貫して認められた｡

中央判定でのdMMR例において､ 3年DFS率はそれぞれ86.6％ (95％CI 81.9-90.2%)､ 77.1％ (同 71.5-81.8%)､ HR 0.53 (0.36-0.79)､ p=0.0007だった｡

OSデータはimmature

OSデータは､ 本試験の評価時点ではimmatureであった (追跡期間中央値42.5ヵ月)｡

Grade≧3のTRAEは72.3%

Grade 3以上の治療関連有害事象 (TRAE) 発現率は､ アテゾリズマブ群で72.3%､ mFOLFOX6群で59.2%に認められた｡ Grade 5のTRAEはそれぞれ2例 (0.6%)､ 0例だった｡

アテゾリズマブ群で高頻度に発現したAE (全Grade) は､ 疲労､ 悪心､ 末梢性感覚ニューロパチー､ 好中球数減少､ 下痢などであった｡ 免疫関連有害事象においては､ 両群間で臨床的意義のある差は認められなかったものの､ 甲状腺機能低下症 (Grade1-2) はアテゾリズマブ群でやや多く認められた (20.5% vs 3.6%)｡

結論

アテゾリズマブ併用が術後療法の新たな治療選択肢に

Sinicrope氏は､ ｢アテゾリズマブ+mFOLFOX6併用療法は､ mFOLFOX6単独療法と比較してDFSを有意に改善し､ 安全性プロファイルは各薬剤で既知のものと一致していた｡ 本試験の結果は､ dMMRを有するⅢ期大腸癌に対する術後療法として､ アテゾリズマブ+mFOLFOX6併用療法が新たな標準治療となることを支持するものである｣ と報告した｡