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海外ジャーナルクラブ
3日前
【NEJM】RAS変異陽性進行NSCLCにdaraxonrasib､ 奏効も毒性に懸念
Arbourらは､ 既治療の進行RAS変異非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者を対象に､ 経口RAS (ON) マルチ選択的阻害薬daraxonrasibを10-400mgを1日1回投与し安全性を主要評価項目とする単群･第Ⅰ･Ⅱ相の用量漸増･拡大試験 (RMC-6236-001) を実施した｡ その結果､ 300mg以下投与136例では､ 全Grade有害事象は99%､ Grade3以上の有害事象は54% (肺炎10%､ 下痢9%､ 発疹8%､ 貧血5%) に発現した｡ 客観的奏効率は用量帯別に31-37%であった｡ 試験結果はNEJMに発表された｡
📘原著論文
👨⚕️HOKUTO監修医コメント
第Ⅰ･Ⅱ相の非無作為化試験であり､ 特にRAS変異･共変異別の症例数が少ないためサブグループ別の有効性を十分に評価できないこと､ およびdaraxonrasibの耐性機序が未確立であることが主なlimitationです｡
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背景
RAS変異NSCLCに対するdaraxonrasibの安全性･有効性を検証
RAS変異は非小細胞肺癌 (NSCLC) で最も高頻度なドライバー遺伝子異常であり約30%に認められる｡
daraxonrasib (RMC-6236) は変異型･野生型RASの活性型 (GTP結合型) を標的とする経口RAS (ON) マルチ選択的三元複合体阻害薬だが､ RAS変異NSCLC患者での安全性･有効性は明らかではない｡
研究デザイン
daraxonrasibを300mg以下で投与した136例で安全性･有効性を評価
本試験は第Ⅰ･Ⅱ相の多施設共同用量漸増･拡大試験であり､ 既治療の進行RAS変異NSCLC患者を対象にdaraxonrasibを10-400mgで21日サイクル1日1回経口投与した｡
主要評価項目は安全性で､ 副次評価項目はRECIST v1.1に基づく治験責任医師評価の客観的奏効 (完全奏効/部分奏効)および奏効期間とした｡
データカットオフ時点 (2025年7月21日) で､ 300mg以下投与を受けた136例が安全性･有効性評価の対象となった｡
結果
G3≧有害事象は54%に発現
daraxonrasibを300mg以下で投与した患者の99%に､ 原因を問わない有害事象が認められた｡ 発疹､ 下痢､ 悪心､ 嘔吐､ 粘膜炎または口内炎は､ いずれも30%以上に発現した｡
Grade 3以上の有害事象は54%に認められ､ 主な事象は肺炎 (10%)､ 下痢 (9%)､ 発疹 (8%)､ 貧血 (5%) であった｡
Grade 5の有害事象は4件発生した｡
用量帯別の客観的奏効率は31-37%
客観的奏効率は､ 120mg以下投与で31%､ 160-220mg投与で34%､ 300mg投与で37%であった｡
結論
抗腫瘍活性を示すが毒性に懸念も
著者らは､ ｢既治療の転移性RAS変異NSCLC患者にdaraxonrasibを300mg以下投与した結果､ 54%にGrade3以上の有害事象が発現し､ 30%超で抗腫瘍活性が認められた｣ と報告している｡
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編集･作図：編集部､ 監修：所属専門医師。各領域の第一線の専門医が複数在籍。最新トピックに関する独自記事を配信中。
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