Parkらは､ KRAS G12Dを標的とする初の蛋白質分解誘導薬setidegrasibの安全性および抗腫瘍活性を検証する第Ⅰ相試験を実施した｡ 本研究では､ 前治療歴のあるKRAS G12D変異陽性の非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者および膵管腺癌患者にsetidegrasibを週1回静脈内投与した｡ その結果､ 第Ⅱ相試験用量には600mgが選択され､ この用量ではグレード3以上の有害事象が42％に発現し､ 治療関連有害事象としては輸注関連反応が80％､ 悪心が30％に発現したが､ 治療中止は2例に留まった｡ NSCLCで36％の部分奏効､ 膵管腺癌で24％の奏効が認められた｡ 試験結果はNEJM誌に発表された｡ 

📘原著論文

Setidegrasib in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026 Mar 25. Online ahead of print. PMID: 41879829

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

追跡期間は癌種によって異なり､ NSCLCでは膵癌よりも短くなっています (9.7ヵ月 vs 15.2ヵ月)｡ 加えてバイオマーカー解析は探索的であり､ KRAS G12D分解に対する反応予測因子は未確立です｡

背景

setidegrasibは初のKRAS G12D標的薬

KRAS G12D変異は､ NSCLC患者の5％に認められ､ 膵管腺癌では最も一般的な置換変異であり､ 患者の40％に認められる｡ しかし､ この変異を標的とした承認済み治療は現時点で存在しない｡ Setidegrasib (ASP3082) は､ KRAS G12Dを標的とする初の蛋白質分解誘導薬である｡

研究デザイン

安全性･薬理および抗腫瘍活性を評価

本第Ⅰ相試験では､ KRAS G12D変異を有する前治療歴のある進行固形腫瘍患者を対象として､ setidegrasibの安全性､ 薬物動態､ 薬力学､ 抗腫瘍活性を評価した｡

主要目的は､ 用量制限毒性および有害事象による安全性プロファイルの評価､ ならびに第Ⅱ相試験用量の決定であり､ setidegrasib 10~800mgを週1回静脈内投与した｡

結果

第Ⅱ相試験用量600mgでグレード3以上のAEが42%に発現

203例が登録され､ 76例が第Ⅱ相試験用量に選択された600mg投与を受けた｡

600mg投与患者では､ グレード3以上の有害事象は42％に認められたが､ 有害事象により治療中止に至った患者は2例のみであった｡

600mg投与患者での有害事象

• 有害事象 : 全例発現
• グレード3以上の有害事象 : 42％
• 治療関連有害事象 : 93％ (一過性の輸注関連反応[80％]および悪心[30％]が高頻度)
• 有害事象による治療中止 : 2例

NSCLCで部分奏効36％､ 膵管腺癌で奏効24％

600mg投与患者では､ NSCLC患者の36%で部分奏効､ 2次/3次治療の転移性膵管腺癌患者の24％で奏効が得られた｡

NSCLC患者45例

• 部分奏効 : 36％ (95％CI 22-51)
• 無増悪生存期間中央値 : 8.3ヵ月 (95％CI 4.1-推定不能)
• 12ヵ月全生存率推定値 : 59％ (95％CI 40-74)

転移性膵管腺癌患者21例

• 奏効 : 24％ (95％CI 8-47)
• 無増悪生存期間中央値 : 3.0ヵ月 (95％CI 1.4-6.9)
• 全生存期間中央値 : 10.3ヵ月 (95％CI 4.2-13.0)

結論

有害事象による治療中止は低率であり､ 抗腫瘍活性を示す

著者らは､ ｢setidegrasibは､ 前治療歴のあるKRAS G12D変異陽性の進行NSCLC/膵管腺癌患者において抗腫瘍活性を示し､ 有害事象による治療中止率は低かった｣ と報告している｡

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