Welchらは､ メトホルミンで血糖コントロールが不十分な2型糖尿病成人患者に対する経口非ペプチド型GLP-1受容体作動薬orforglipron (3mg､ 12mg､ 36mg) の有効性および安全性を､ 経口SGLT2阻害薬ダパグリフロジンを対照に海外多施設共同第Ⅲ相非盲検無作為化非劣性試験ACHIEVE-2で評価した｡ その結果､ ベースラインから40週時までのHbA1c低下 (改善) において､ orforglipron全用量群のダパグリフロジン群に対する非劣性および優越性が示された｡ 本研究はLancet誌において発表された｡

📘原著論文

Orforglipron compared with dapagliflozin in adults with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with metformin (ACHIEVE-2): a multicentre, randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2026 Jun 8; Online ahead of print. PMID: 42259339

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

orforglipronの用量は盲検化されていましたが､ 試験自体は非盲検デザインで実施されたため､ 有害事象 (AE) の報告にバイアスが生じた可能性があります｡

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背景

メトホルミンで効果不十分な2型糖尿病への経口GLP-1受容体作動薬を評価

2型糖尿病では､ 至適な血糖コントロールのために併用療法を要することが多い｡

本研究では､ メトホルミンで血糖コントロールが不十分な2型糖尿病成人患者を対象に､ orforglipronの有効性および安全性をダパグリフロジンと比較評価した｡

研究デザイン

第Ⅲ相非劣性試験でorforglipron3用量 vs ダパグリフロジンを評価

6ヵ国73施設で実施された第Ⅲ相非盲検無作為化非劣性試験ACHIEVE-2において､ メトホルミン (1,500mg/日以上) を使用中でHbA1cが7.0-~10.5%､ かつ体重が安定していてBMIが23.0kg/m²以上の2型糖尿病成人患者962例が以下の4群に1 : 1 : 1 : 1で無作為に割り付けられた｡

• orforglipron3mg群 : 240例

orforglipron3mgを1日1回経口投与

• orforglipron12mg群 : 241例

orforglipron12mgを1日1回経口投与

• orforglipron36mg群 : 241例

orforglipron36mgを1日1回経口投与

• ダパグリフロジン群 : 240例

ダパグリフロジン10mgを1日1回経口投与

orforglipronの用量は盲検化された｡

主要評価項目はベースラインから40週時までのHbA1cの変化量

主要評価項目はベースラインから40週時までのHbA1cの変化量であり､ orforglipronのダパグリフロジンに対する非劣性マージンは0.3%とした｡

主要解析は､ 試験介入の中止や追加血糖降下薬の開始にかかわらず､ 無作為化後に得られたデータを用いて治療効果を推定するtreatment-regimen estimandに基づいて実施された｡ 一方､ 試験薬を継続し､ 追加血糖降下薬を使用しなかった場合の効果を評価するefficacy estimand は､ 支持的解析として位置付けられた｡

結果

40週時のHbA1c変化量でorforglipron全用量群の非劣性･優越性を確認

ベースライン時における対象患者の平均年齢は56.1歳､ 女性は49%､ 平均HbA1cは8.14%､ 2型糖尿病罹病期間は8.0年､ 平均BMIは32.6kg/m²であった｡

ベースラインから40週時までのHbA1cの変化量は､ orforglipron3mg､ 12mg､ 36mg群でそれぞれ-1.23%㌽､ -1.50%㌽､ -1.56%㌽､ ダパグリフロジン群で-0.81%㌽であり､ orforglipron全用量群でダパグリフロジン群に対する非劣性に加えて優越性も示された。

推定治療差

• 3mg群 -0.42%㌽ [95%CI -0.62~-0.23%㌽]
• 12mg群 -0.70%㌽ [同-0.90~-0.49%㌽]
• 36mg群 -0.75%㌽ [同-0.96~-0.55%㌽]

いずれもp<0.0001

最も頻度の高いAEは消化器系イベント､ 重症低血糖の報告なし

orforglipronに関連する最も頻度の高いAEは軽度~中等度の消化器系イベントであり､ orforglipron3mg､ 12mg､ 36mg群でそれぞれ47%､ 46%､ 54%､ ダパグリフロジン群で12%に認められた｡

試験介入の中止は､ orforglipron3mg､ 12mg､ 36mg群でそれぞれ15%､ 18%､ 20%であり､ ダパグリフロジン群の6%と比べて多かった｡ 重症低血糖は報告されなかった｡

結論

orforglipronが2型糖尿病に対する有効な経口治療選択肢となる可能性

著者らは､ ｢orforglipronは､ ダパグリフロジンと比べて優れた血糖コントロールを示した｡ 安全性プロファイルは､ AEによる中止率の上昇を含め､ 既存のGLP-1受容体作動薬と一致しており､ 2型糖尿病に対する有効な経口治療選択肢となる可能性がある｣と報告している｡