FGFR2b過剰発現の切除不能･局所進行または転移性胃癌･食道胃接合部癌 (G/GEJC) への1次治療として､ ファースト･イン･クラスの抗FGFR2b抗体bemarituzumab (BEMA) +mFOLFOX6の有効性および安全性を評価した国際多施設共同第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験FORTITUDE-101の主解析において､ OSが有意に改善した一方で､ より長期の記述的追跡解析において､ この効果の減弱が認められた｡ 韓国･Yonsei University College of MedicineのSun Young Rha氏が発表した｡

背景

第Ⅱ相FIGHT試験でBEMA+化学療法の有望な結果が報告済

FGFR2bを過剰発現する進行G/GEJC患者を対象とした第Ⅱ相プラセボ対照無作為化比較試験FIGHTにおいて､ bemarituzumabはmFOLFOX6*との併用療法で有望な結果を示した¹⁾｡ これを受け､ 今回､ 同併用療法に関する検証的な第Ⅲ相試験FORTITUDE-101が実施された｡

*オキサリプラチン+レボホリナート+フルオロウラシル

試験の概要

対象はFGFR2b過剰発現の未治療進行胃･食道胃接合部癌患者

対象は､ 未治療*でFGFR2bを過剰発現 (中央検査により免疫組織化学染色 [IHC] で2+/3+が腫瘍細胞の10%以上) した切除不能･局所進行または転移性G/GEJC患者であった｡ HER2陽性患者は除外された｡

当初､ 包含基準であるFGFR2bの過剰発現は､ ｢IHCで腫瘍細胞の割合 (%) によらず2+/3+｣ と定義されていたが､ その後､ 割合が ｢10%以上｣ に改訂された｡

*1サイクルのmFOLFOX6による治療は許容された

BEMA併用とプラセボ併用を比較評価

FGFR2b過剰発現*患者547例が登録され､ うち投与を受けた542例が以下の2群に1 : 1で無作為に割り付けられた (症例数は有効性解析集団** / 安全性解析集団の順に記載)｡

• BEMA群 : 159例 / 275例

bemarituzumab (15mg/kgを隔週投与+サイクル1の8日目に7.5 mg/kgを投与) +mFOLFOX6

• 対照群 : 165例 / 267例

プラセボ+mFOLFOX6

＊割合を問わずIHCで2+/3+

＊＊IHCで2+/3+が10%以上

主要評価項目はOS

主要評価項目は全生存期間 (OS)､ 主な副次評価項目は無増悪生存期間 (PFS)､ 客観的奏効率 (ORR)､ 安全性であった｡

データカットオフを2024年12⽉9⽇とした本研究は事前に規定された中間解析であったが､ 主要評価項目が達成されたことから､ 主解析とされた｡ また､ データカットオフを2025年6⽉20⽇とした記述的追跡解析も併せて実施された｡

試験の結果

患者背景は概ね一致

有効性解析集団において､ ベースライン時の年齢中央値はBEMA群が62歳 (範囲 25-82歳)､ 対照群が62歳 (同 27-83歳)､ 転移性病変ありはそれぞれ96%､ 95%､ 肝臓への転移は36%､ 37%､ Lauren分類でびまん型はいずれも22%､ PD-L1 CPS≥5は37%､ 38%､ mFOLFOX6の治療歴ありは47%､ 42%であった｡

mOSは有意に改善､ 死亡リスク39%低減

追跡期間中央値11.8ヵ月におけるOS中央値は､ BEMA群が17.9ヵ月 (95%CI 13.0-20.8ヵ月) であり､ 対照群の12.5ヵ月 (同 10.5-14.7ヵ月) と比べて有意に改善した (HR 0.61 [同 0.43-0.86]､ p=0.005)｡

BEMA群におけるOSのベネフィットは､ 事前に規定されたサブグループの多くで一貫していた｡

mPFSを有意に改善も､ ORRでは両群間に差を認めず

追跡期間中央値11.1ヵ月におけるPFS中央値は､ BEMA群が8.6ヵ月 (95%CI 7.5-9.5ヵ月) であり､ 対照群の6.7ヵ月 (同5.6-7.6ヵ月) と比べて有意に改善した (HR 0.71 [同 0.53-0.95]､ p=0.019)｡

一方で､ ORRはBEMA群が45.9% (95%CI 38.0-54.0%)､ 対照群が44.8% (同37.1-52.8%) と両群間で有意差は認められなかった (p=0.90)｡

記述的追跡解析でOSベネフィット減弱

さらに追跡期間中央値19.4ヵ月におけるより長期の記述的追跡解析の結果､ OS中央値は､ BEMA群が14.5ヵ月 (95%CI 13.0-17.9ヵ月)､ 対照群が13.2ヵ月 (同 10.9-14.7ヵ月) であり (HR 0.82 [同 0.62-1.08])､ 主要評価項目と比べて治療効果の減弱が認められた｡

安全性プロファイルは管理可能

BEMA群において25％以上に発現した主な有害事象 (AE) は､ 視力低下､ 点状表層角膜炎､ 貧血､ 好中球減少､ 悪心､ 角膜上皮障害､ およびドライアイであった｡ Grade3以上の治療中に発現した有害事象 (TEAE) 発現率は､ BEMA群が対照群と比べて高率であり､ とくに角膜関連のAEが主な原因であった｡

bemarituzumab投与患者のうち､ 17週以上の眼科的フォローアップが行われた例では､ Grade3以上の角膜関連AEの90％が軽度 (Grade1以下) まで回復した｡ 角膜関連AEは発現が遅く､ 徐々に改善する傾向を示し､ 視力低下については角膜所見よりも早期に回復がみられた｡

結論

FORTITUDE-102試験の結果が待たれる

Rha氏は ｢本研究において､ BEMA併用によりOSは有意に改善したものの､ より長期の記述的追跡解析では､ この効果の減弱が認められた｡ 本試験および今後実施予定の第Ib/III相試験FORTITUDE-102により､ G/GEJCにおけるbemarituzumab併用の有用性がさらに明確になると考えられる｣ と報告した｡

出典

¹⁾ Gastric Cancer. 2024 May;27(3):558-570.

関連レジメン

FOLFOX

フルオロウラシル + レボホリナート + オキサリプラチン