Shadmanらは､ 未治療の慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫 (CLL/SLL) 患者 (TP53遺伝子異常がある患者多数) を対象に､ BTK阻害薬ザヌブルチニブ＋BCL-2阻害薬ベネトクラクス併用療法の有効性および安全性を国際共同第Ⅲ相非盲検無作為化試験SEQUOIAのArm D (コホート3) で検討した｡ その結果､ 同併用療法により､ TP53遺伝子異常に関係なく59％が微小残存病変が検出不能な状態 (uMRD) を達成し､ 24ヵ月無増悪生存 (PFS) 率は92%であった｡ 試験結果はJ Clin Oncol誌に発表された｡

📘原著論文

Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/ TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol. 2025 May 31:JCO2500758. Online ahead of print. PMID: 40448577

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

結論の ｢A demonstrated impressive efficacy and a favorable safety profile in patients with B｣ は､ 科学的な慎重さを保ちながらも有望性や臨床的意義を適切に示しています｡

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背景

TP53異常例の有効性データは限定的

CLLに関する複数の研究で､ BTK阻害薬＋BCL-2阻害薬併用療法は有望な有効性を示しているが､ TP53異常 (17p欠失および/またはTP53変異) を有するCLL患者は､ 対象集団の中でごく一部を占めるか､ 完全に除外されていた｡

そこで第Ⅲ相SEQUOIA試験のArm Dでは､ 多くがTP53異常がある未治療のCLL/SLL患者に対するザヌブルチニブ＋ベネトクラクス併用療法の有効性および安全性を評価した｡

研究デザイン

対象は未治療のCLL/SLL 114例､ うちTP53異常ありは66例

未治療で65歳以上､ または18~64歳で併存疾患があるCLL/SLL患者114例 (TP53異常あり66例､ TP53異常なし47例､ 不明1例) を対象に､ サイクル1からザヌブルチニブ､ サイクル4~28でベネトクラクス (漸増) を投与し､ その後は病勢進行 (PD)､ 許容できない有害事象､ または微小残存病変検出不能 (uMRD) に基づく中止基準を満たすまで､ ザヌブルチニブ単剤療法を実施した｡

結果

追跡期間中央値31.2ヵ月で75％がザンブチニブ単剤療法を継続

追跡期間中央値31.2ヵ月で､ 85例 (75％) がザンブチニブ単剤療法を継続していた一方で、29例 (25％) は有害事象､ uMRDに基づく中止基準､ PD､ その他の理由によりザンブチニブを中止した｡

59％がuMRD達成､ 24ヵ月PFS率は92%

intention-to-treat (ITT) 集団では､ 59％が末梢血でuMRDを達成した｡

24ヵ月PFS率 (推定値) は92% (95%CI 85-96%) であった｡

安全性プロファイルは良好

多く認められた主な治療関連有害事象 (TEAE) として､ COVID-19 (54%)､ 下痢 (41%)､ 打撲 (32%)､ 悪心 (30%)､ Grade 3以上では好中球減少症 (17%)､ 高血圧 (10%)､ 下痢 (6%)､ 好中球数減少 (6%) が報告された｡

結論

ザヌブルチニブ＋ベネトクラクスはTP53異常の有無を問わず有効

著者らは ｢ザヌブルチニブ＋ベネトクラクス併用療法は､ TP53異常の有無を問わず未治療のCLL/SLLに対して高い有効性と良好な安全性プロファイルを示した｣ と報告している｡