Maherは特発性肺線維症 (IPF) 患者を対象に､ 開発中の新規オートタキシン阻害薬ziritaxestatの有効性と安全性を2件の第Ⅲ相ランダム化比較試験(ISABELA 1､ ISABELA 2)で検討 ｡ その結果､ ziritaxestatはプラセボと比較してIPF患者の臨床転帰を改善しなかった｡ 本研究はJAMA誌において発表された｡

📘原著論文

Ziritaxestat, a Novel Autotaxin Inhibitor, and Lung Function in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The ISABELA 1 and 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. 2023 May 9;329(18):1567-1578. PMID: 37159034

👨‍⚕️監修医師のコメント

Negative resultですが､ しっかりとしたRCTのデザインでJAMAのメインの雑誌に掲載されていることに大きな意義があります｡ EditorialにもThere is an urgent need for better treatments for IPFと書かれていますが､ 今後も多くの薬剤が検討されて､ その中で真の効果のある薬剤が出てくることを期待します｡

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背景

IPFに対する有効で忍容性の高い治療法の必要性は大きい｡

研究デザイン

対象

IPF患者1,306例

• ISABELA 1試験：525例
• ISABELA 2試験：781例

介入

患者を以下の群に1：1：1の割合でランダムに割り付け｡

• ziritaxestat 600mg投与群
• ziritaxestat 200mg投与群
• プラセボ群

ピルフェニドン､ ニンテダニブ､ またはそのどちらでもない標準治療に加えて､ 上記薬剤を1日1回､ 52週間以上投与｡

主要評価項目

52週時点における努力肺活量 (FVC) の年間減少率

副次評価項目

病勢進行､ 呼吸器関連の初回入院までの期間､ SGRQ総スコアのベースラインからの変化

研究結果

独立データ・安全性モニタリング委員会は､ ziritaxestatのリスクに対する効果のプロファイルが､もはや試験の継続を支持しないと判断したため､ 試験は早期に中止された｡

主要評価項目

いずれの試験においても､ ziritaxestatはプラセボと比較して､ FVCの年間減少率を改善しなかった｡

ISABELA 1試験

• ziritaxestat 600mg群：-124.6mL (95%CI -178.0--71.2mL)
• プラセボ群：-147.3mL (95%CI -199.8--94.7mL)

群間差 22.7mL (95%CI -52.3-97.6mL

• ziritaxestat 200mg群：-173.9mL (95%CI -225.7--122.2 mL

プラセボとの差 -26.7mL (95%CI -100.5-47.1mL)

ISABELA 2試験

• ziritaxestat 600m群：-173.8mL (95%CI -209.2--138.4mL)
• プラセボ群：-176.6mL (95%CI -211.4--141.8mL)

群間差 2.8 mL (95%CI -46.9-52.4mL)

• ziritaxestat200 mg群：-174.9mL (95%CI -209.5--140.2mL)

プラセボとの差 1.7 mL (95%CI -47.4-50.8mL)

副次評価項目

主要な副次評価項目については､ ziritaxestatのプラセボに対する有益性は認められなかった｡

全死因死亡率

ISABELA 1試験

• ziritaxestat 600mg群：8.0%
• ziritaxestat200mg群：4.6%
• プラセボ群：6.3%

ISABELA 2試験

• ziritaxestat 600mg群：9.3%
• ziritaxestat200mg群：8.5%
• プラセボ群：4.7%

結論

ピルフェニドンまたはニンテダニブによる標準治療を受けているIPF患者､ または標準治療を受けていない患者におい､ ziritaxestatはプラセボと比較して臨床転帰を改善しなかった｡