抗アミロイドβ抗体薬の開発と治験結果

佐藤謙一郎先生 (東京大学大学院医学系研究科脳神経医学専攻神経病理学助教)

アブストラクト

• アルツハイマー病の病理学的進行のメカニズムの最上流に位置すると考えられるアミロイドβ (Aβ) の凝集とクリアランスを標的とした疾患修飾薬が抗アミロイドβ抗体薬である｡
• 現在までに第Ⅲ相試験まで進行した抗アミロイドβ抗体薬 (モノクローナル抗体) としては､ bapineuzumab､ solanezumab､ aducanumab､ crenezumab､ lecanemab､ donanemab､ remternetug等が挙げられる｡
• 抗アミロイド療法は効果が確認できなかったり､ 副作用に悩まされるといった状況が長らく続いてきたが､ ごく最近になって2021年のaducanumabの条件付承認に続き､ 2023年はlecanemabの治験の主要評価項目達成､ フル承認､ また､ donanemabの治験の主要評価項目達成という大きなニュースが続いている｡
• 本稿では､ これまでに行われている抗アミロイド療法の治験とその結果について概説する｡

Ⅰ はじめに

アルツハイマー病 (Alzheimerʼs disease : AD) は､ 典型的には短期記憶障害や見当識障害といった認知症状から始まる神経変性疾患であり､ 高齢者における全認知症の原因のうち約60~70％を占める¹⁾｡ AD病理の進行を食い止める疾患修飾療法 (Disease-Modifying therapy : DMT) としての作用はなかった｡ ADの進行を抑制する､ また､ AD発症を予防するといった目的でのDMTの開発が進められてきており､ 近年ようやく治験が成功し､ 承認されるようになってきたばかりである｡

本稿では､ DMTのうち抗アミロイドβ抗体薬の､ 本稿執筆時点 (2023年11月末) までの開発と治験結果について概説する｡

Ⅱ 抗アミロイドβ抗体薬･総論

現在､ ADの病理学的進行のメカニズムはアミロイドカスケード仮説として理解されている²⁾³⁾｡ まず､ 脳内にアミロイドβ (Aβ) が凝集･蓄積し､ リン酸化タウ蓄積を介して神経障害と機能不全､ 神経細胞死や脳萎縮が出てくる､ というような大まかな段階的変化を辿る｡ このうち最上流のプロセスと考えられているAβの蓄積を防ぐために､ Aβの産生とクリアランスを標的としたものが抗アミロイドβ抗体薬である｡

具体的には､ Aβペプチド (可溶性Aβあるいは線維性Aβ) へ直接的に結合し､ その毒性作用を中和し､ さらなる凝集を防ぐ｡ また､ 抗体はAβに結合することで､ 脳の免疫細胞であるミクログリアによるクリアランスを促進する作用もある｡ 蓄積したアミロイドを除去することが主な作用であるから､ 脳内にアミロイド蓄積があることが薬剤投与の前提条件になる｡ これについては､ これまでのADに対する抗アミロイドβ抗体薬の臨床試験では､ 主に髄液検査 (Aβ42値) またはアミロイドPET検査 (視覚読影結果) によって確認されてきた｡

Aβの凝集･蓄積の過程においては､ Aβはいくつかのconformationを経ると考えられている｡ まず､ Aβモノマー (monomer) は凝集して可溶性のオリゴマー (oligomer) を形成する｡ これらのオリゴマーはその後､ プロトフィブリル (protofibril) と呼ばれる数珠つなぎ状の構造を形成する⁴⁾が､ この可溶性プロトフィブリルはさらに凝集して不溶性フィブリル (fibril) となり､ 複雑な凝集体であるプラーク (plaque) を形成するに至る⁵⁾｡

これまで開発されてきた抗アミロイドβ抗体薬はそれぞれ異なるエピトープおよびAβ conformationに対する親和性を持っているが､ Aβ conformationごとに (抗体結合の結果として) 惹起される脳血管の炎症の程度が異なると考えられている｡ このため､ 抗アミロイドβ抗体薬ごとの結合特異性の違いが､ 抗アミロイドβ抗体薬に特有の副作用として知られるアミロイド関連画像異常 (Amyloid-Related Imaging Abnormalities : ARIA) の発生率の多寡の違いに関係していると考えられている⁶⁾｡

Ⅲ 抗アミロイドβ抗体薬･各論

現在までに第Ⅲ相試験まで進行した抗アミロイドβ抗体薬 (モノクローナル抗体) としては､ bapineuzumab､ solanezumab､ aducanumab､ crenezumab､ lecanemab､ donanemab､ remternetugといったものが挙げられる｡ なお､ 以下で ｢早期AD｣ という場合､ MCI due to ADからmild AD dementiaまでの段階に相当する病期を指す｡

1 Bapineuzumab (バピネズマブ)

Bapineuzumab (開発 : Pfizer､ Jansen) は､ AβペプチドのN末端を標的とするIgG1抗体である｡ 可溶性Aβおよび線維性Aβと結合し､ アミロイド凝集を抑制し､ クリアランスを促進するとされている⁷⁾｡

有効性に関しては､ 軽度~中等度AD患者を対象とした第Ⅲ相試験 [NCT00667810､ NCT00676143] では､ 認知機能に対する有意な臨床効果は認められなかった⁷⁾｡

抗アミロイドβ抗体薬に特徴的な副作用であるARIAはbapineuzumabの第Ⅰ相試験で初めて観測されたものである⁸⁾｡ 上記第Ⅲ相試験では､ ApoE4ホモ接合体では27％､ ApoE4ヘテロ接合体では11％､ 非キャリアでは投与量に応じて4~14％にARIA-E (edema/effusion) が認められたと報告されている⁷⁾｡

臨床的な効果が得られなかったため､ bapineuzumabの開発は2012年に中止されている｡

2 Solanezumab (ソラネズマブ)

Solanezumab (開発 : Eli Lilly ＆ Co.) はヒト化モノクローナルIgG1抗体で､ Aβペプチドのmid-domainを標的とし､ 可溶性単量体Aβに結合し⁹⁾､ 神経毒性のある凝集体の形成を阻害する｡

軽度~中等度ADを対象とした大規模な第Ⅲ相試験 (EXPEDITION-1 [NCT00905372] およびEXPEDITION-2 [NCT00904683] )､ または､ 軽度ADを対象とした第Ⅲ相試験 (EXPEDITION-3 [NCT01900665]) では､ 軽度~中等度AD患者の認知機能低下を遅らせるという有意な臨床的効果は得られなかった⁹⁾⁻¹¹⁾｡

安全性プロファイルはおおむね良好で､ ARIA-Eの報告が非常に少ない (おおむね1％未満)｡ その一つとして､ 可溶性単量体Aβに結合するという結合特異性が考えられている｡

SolanezumabはADの前臨床期 (pre-clinical AD) を対象とした第Ⅲ相試験 (A4 Study [NCT02008357] ) においても､ 症状進行･発症を予防する有意な臨床効果は認められなかった¹²⁾｡ 現在､ さらなるsolanezumabの治験は計画されていない｡

3 Aducanumab (アデュカヌマブ)

Aducanumab (開発 : Biogen､ Eisai) (製品名 : Aduhelm™️) は､ ADに対するDMT薬として初めて承認された薬剤である｡ ヒトIgG1モノクローナル抗体で､ Aβの凝集型を標的とするが単量体は標的とせず､ 可溶性oligomerと不溶性fibrilの両方に結合する｡

早期AD (＝MCI ＆ 軽度AD) 患者に対する第Ⅲ相試験 (EMERGE試験 [NCT02484547]､ ENGAGE試験 [NCT02477800] ) が2015年から行われたが､ 中間解析に基づいて2019年3月に一旦中止された｡ ところが､ EMERGE試験が実際に主要評価項目 (プラセボと比較してCDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes) の悪化が-22％) を達成したとBiogen社が発表し､ 2019年10月に中止が取り消された｡ 一方でENGAGE試験は主要評価項目を達成しなかった¹³⁾｡

米国食品医薬品局 (FDA) は (アミロイドPET画像の検討で示された) アミロイド斑を減少させる効果に基づき､ 2021年6月にaducanumabの迅速承認 (accelerated approval) を行った｡ しかし､ 二つの臨床試験結果が一貫しなかったことと､ その承認プロセスの経緯から､ この承認の決定は議論を呼んだ｡

2022年4月に米国でMedicareがaducanumabをcoverage by evidence developmentのもとでカバーすることが発表された¹⁴⁾が､ これは実質的に早期の普及はもはや見込めないということを意味するものである｡ 2020年になされていたEUでのaducanumabの承認申請は2022年4月に取り下げられており､ また､ 日本でも承認申請されていたが2021年12月に厚生労働省がaducanumabの承認を見送り､ 継続審議としている状態である｡ 現状は､ 各国においてaducanumabのリアルワールドでの普及は現実的な段階ではないままである｡

Aducanumabにおける副作用としてのARIA-EおよびARIA-H (hemorrhage) は主要な懸念事項であり､ 投与用量にもよるが実薬群で26.5~41.3％と比較的高率に観察されたことが報告されている¹⁵⁾｡ ほかの抗アミロイドβ抗体薬と比較してaducanumabのARIA-E発現率が高いのは､ 不溶性fibrilへの結合親和性が特に高く¹⁶⁾､ プラークに結合したAβを動員し､ それによってミクログリアが活性化され､ その後に血管炎症が誘発されるためと考えられる⁶⁾｡

4 Crenezumab (クレネズマブ)

Crenezumab (開発 : Roche､ Genentech) はIgG4骨格を有し､ 複数のAβconformationに結合するが､ oligomerとfibrilに優先的に結合する｡ 早期ADに対するcrenezumabの二つの第Ⅲ相試 験 (CREAD [NCT02670083] およびCREAD2 [NCT03114657] ) では､ 安全性は良好でARIAの発生率は低かった (1％未満) が､ 有効性は限定的であった¹⁷⁾｡

CrenezumabのAβに対する結合親和性は (bapineuzumabやaducanumabのように) 比較的広くfibrilも対象としているにも関わらず､ (bapineuzumabやaducanumabとは異なり) ARIA-Eの発生率はかなり低い｡ これについては､ ミクログリアに対する作用がIgG1よりも弱いIgG4サブクラスであることによって説明されるかもしれない¹⁸⁾｡

Crenezumabの開発は2022年に中止されている｡

5 Lecanemab (レカネマブ)

Lecanemab (開発 : Biogen､ Eisai) (製品名 : LeqembiTM) は､ BAN2401としても知られ､ ADに対する2番目のDMT薬として2023年に承認された｡ これはヒト化IgG1モノクローナル抗体で､ 大きな可溶性Aβプロトフィブリルに選択的に結合し¹⁶⁾､ 凝集プロセスを停止させる｡ Lecanemabは､ aducanumabやgantenerumabと比較して､ small/large protofibrilsに対してそれぞれ25~100倍､ 10倍高い親和性を有すると報告されている¹⁶⁾｡

2012年からの早期ADに対する第Ⅱb相試験 [NCT01767311] において､ lecanemabは12ヵ月時点では主要評価項目を満たさなかったが､ CDR-SBで認知機能の低下を26％遅らせた¹⁹⁾｡ Lecanemabによるアミロイド除去の程度は投与量と投与間隔に依存し､ アミロイドPET centiloid scaleで約25~75であったと報告されている²⁰⁾｡ 2019年から始まった早期ADに対する第Ⅲ相試験 (Clarity-AD Study) [NCT03887455] において､ lecanemabはプラセボと比較して､ 18ヵ月間でCDR-SBで認知機能低下を27％遅らせるという主要評価項目を達成した²¹⁾｡

第Ⅱ相試験の結果に基づいて､ 米国FDAは2023年1月にlecanemabを迅速承認 (accelerated approval) した｡ その後､ 第Ⅲ相試験の成功に基づき､ FDAは2023年7月に早期AD患者に対するlecanemabをfull承認した｡ 本邦でも2023年9月に早期ADに対して正式に承認された｡

LecanemabはARIAのリスクも含めて安全性は比較的良好である｡ 主な副作用の一つであるARIA-Eは第Ⅱ相試験または第Ⅲ相試験では約10％で認められたが､ 基本的には無症状が多く､ また､ 症状があっても軽度から中等度の重症度であったとされる²¹⁾²²⁾､ LecanemabのARIA-E発現率が比較的に低いのは､ 不溶性fibrilより可溶性protofibrilに対する結合特異性が高く､ ミクログリアによる炎症誘発が少ないため等と考えられる¹⁶⁾｡ また､ 投与時の反応であるinfusion reactionがプラセボ群より高率に報告されている｡ これらの副作用は､ 出現した場合に (プラセボ群ではなく) 実薬群に割り付けられたことがより推測されることになるため､ 二重盲検をかなり早期段階で無効化してしまうため､ 治験におけるバイアスの原因になりうるという指摘もある｡

治験で示された有効性の程度に基づき､ 米国･日本の医療費および介護費のデータを用いたシミュレーション研究では､ lecanemabと標準治療 (Standard of Care : SoC) を併用した場合､ SoC単独と比較して0.62~0.73の追加的な生命年 (LY) が得られると推定されている²³⁾²⁴⁾｡ また､ これらの研究では､ 社会的な観点からlecanemabの年間価値をそれぞれ19,710~37,351ドル､ 1,938,740~4,675,818円 (1ドル＝150円とした場合､ 12,924~31,172ドル) と推定している｡ これをもとに米国ではlecanemabの年間コストは26,500ドルと提案されている²⁵⁾｡

本邦におけるlecanemabの薬価は本稿執筆時点では決定されておらず､ 近く決定される見込みである (追記 : 2023年12月13日にlecanemabの薬価が体重50kg換算で約298万円/年と決定された)｡ なお､ 上記のシミュレーションは､ 必ずしも強固な仮定に基づいているとは限らず²⁶⁾､ 今後評価の見直しが必要になる可能性もある｡

通常診療で使用されるようになった場合でも､ lecanemabの投与対象になるのは､ MCI~軽度認知症に相当する患者のうちかなり限定的な割合になると想定されている｡ 例えば､ 臨床試験の組み入れ･除外基準に関するpopulationベースの研究において､ lecanemab投与の適格性を満たすのは早期AD患者のうちわずか8％であったことが報告されており²⁷⁾､ 最近発表されたlecanemabのAppropriate Use Recommendations²⁸⁾に基づいた場合でも同様に適応は絞られることになると考えられる (例 : アミロイド陽性のMCI~軽症ADで､ MMSE 22~30ないしそれと同等の認知機能であること等)｡ 本邦における本稿執筆時点では未公表であるが､ 最適使用推進ガイドラインは近く発表されるものと思われる｡

HOKUTO編集部注 : レカネマブの最適使用推進ガイドラインは2023年12月に発表された｡

現在､ Aβ陽性であるが認知症状が出る前の段階である前臨床期 (preclinical AD) 被験者を対象としたlecanemabの第Ⅲ相試験 (AHEAD 3-45 Study [NCT04468659] ) が2020年から本邦を含めた複数の国で進行中である｡ 2021年からは､ 米国Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit (DIAN-TU) により､ 遺伝性アルツハイマー病 (Dominantly Inherited Alzheimer Disease : DIAD) 患者を対象とした抗アミロイドβ薬と抗タウ薬 (E2814) の同時投与試験が実施されている (lecanemab＋E2814､ E2814､ lecanemabの3群) [NCT05269394]｡ また､ 在宅でも投与可能で治療へのアクセス性を高める手段として､ 皮下注射 (自動注射器) による投与を行う第Ⅰ相試験が実施されている [NCT05533801]｡

6 Donanemab (ドナネマブ)

Donanemab (開発 : Eli Lilly ＆ Co.) はIgG1モノクローナル抗体で､ プラークに凝集したピログルタミン酸型のN3pGと呼ばれる修飾型Aβを認識し²⁹⁾､ 沈着したプラークを脳から除去する｡

2017年からの第Ⅱ相試験 (TRAILBLAZER-ALZ [NCT03367403] ) では､ 早期AD患者に対するdonanemabの投与により､ 18ヵ月間でintegrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) で認知機能低下を32％遅らせる能力が示された²⁹⁾｡ ARIA-Eは26.7％で観察されたが､ その多く (約80％) は無症状であった｡

続いて2020年からの早期ADに対するdonanemabの第Ⅲ相試験 (TRAILBLAZER-ALZ2 [NCT04437511] ) では､ donanemabは18ヵ月間でプラセボと比較して認知機能の低下をiADRSで35％遅らせ､ 主要評価項目を達成した³⁰⁾｡ Donanemabはcentiloid scaleで80以上と､ アミロイド蓄積の除去に高い有効性を示した｡ ARIA-Eは24％に認められ､ そのうちの約3/4は無症状であった｡

早期ADに対するdonanemabの承認が2023年に米国FDAに申請され､ 現在 (2023年11月) 審査中である｡ 近い将来､ donanemabはADに対する3番目のDMT薬として承認される可能性がある｡ Donanemabの臨床試験の適格性基準では抗凝固薬服用者は除外されていない等lecanemabのそれとはやや異なる (少し広め) ので､ 承認された場合もdonanemabの投与対象はlecanemabよりもやや広くなるかもしれない｡

HOKUTO編集部注 : ドナネマブは2024年7月にFDAにおいて承認された｡

Lecanemab同様､ 前臨床期 (preclinical AD) 被験者を対象とした予防的な第Ⅲ相試験が2021年に開始され (TRAILBLAZER-ALZ3 [NCT05026866] )､ 本邦を含めた複数の国で現在進行中である｡ 軽度AD患者を対象にdonanemabとaducanumabの効果を比較する別の第Ⅲ相試験 (TRAILBLAZER- ALZ4 [NCT05108922] ) も2021年に開始されている｡

7 Gantenerumab (ガンテネルマブ)

Gantenerumab (開発 : Roche) はヒトIgG1モノクローナル抗体で､ Aβ fibril上のエピトープに結合し､ そのクリアランスを促進する³¹⁾｡

2010年から前駆期ADに対してgantenerumabを皮下投与する第Ⅱ/Ⅲ相試験 (SCarlet RoAD Study [NCT01224106] ) では､ アミロイド減少は認められたものの､ プラセボと比較して臨床的有用性は認められず³²⁾､ ARIA-Eは用量 (105mgまたは225mgなど) に応じて6.6~13.5％で観察された｡ 軽度ADに対するgantenerumabの第Ⅲ相試験 (Marguerite RoAD Study [NCT02051608] ) は2014年に開始されたが､ 中間無益性解析の結果に基づいて中止された｡

Gantenerumabは､ 米国DIAN-TUによる､ DIAD患者を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相試験 [NCT01760005] でも検討され､ gantenerumab､ solanezumab､ プラセボの3群で有効性が比較された｡ Gantenerumabまたはsolanezumabは､ 症候性患者の認知機能低下を遅らせなかった³³⁾｡ ARIA-Eはgantenerumab群では19％､ solanezumab群では0％で観察された｡

2018年に前駆期または軽症AD患者を対象としたgantenerumab高用量投与 (1,020mgまで漸増など) の二つの第Ⅲ相試験 (GRADUATE 1､ 2 [NCT03444870；NCT03443973] ) が開始されたが､ CDR-SBで認知機能低下を遅らせる効果は認められず､ 主要評価項目を達成できなかった｡

2022年3月には前臨床期AD患者を対象としたgantenerumabの第Ⅲ相試験 (SKYLINE試験 [NCT05256134] ) が開始されていたが､ こちらも結果を受けて中止された｡ 一方､ Brain shuttle技術によるgantenerumab投与の開発も行われている｡

8 Remternetug

Remternetug (開発 : Eli Lilly ＆ Co.) は､ プラークに凝集したピログルタミン酸型のN3pGと呼ばれる修飾型Aβを認識するもう一つのモノクローナル抗体で､ Eli Lilly ＆ Co.社が開発しているdonanemabの後続薬で³⁴⁾､ 皮下投与が可能である｡

Remternetugの早期症候性ADに対する1年間の第Ⅲ相試験 (TRAILRUNNER-ALZ1 [NCT05463731] ) は2022年に開始され､ 現在進行中である｡

Ⅳ おわりに

これまでに行われている抗アミロイド療法の治験とその結果について概説した｡ 抗アミロイド療法は効果が確認できなかったり､ 副作用に悩まされるといった状況が長らく続いてきたが､ ごく最近になって2021年のaducanumabの条件付承認に続き､ 2023年はlecanemabの治験の主要評価項目達成､ フル承認､ また､ donanemabの治験の主要評価項目達成という大きなニュースが続いている｡

今後も､ 複数の抗アミロイド薬､ また､ ほかのアプローチからのDMT (抗タウ抗体など)､ また､ これらを組み合わせた治療等についての研究･開発がさらに進むことが強く期待されている｡ また､ 承認後の､ DMTの臨床実装の段階での (安全性･医療提供体制･コスト･社会的意義等) 課題も山積しており､ こちらについての検討･研究も進められていくことが重要である｡

出典

1. Jack CR Jr : Advances in Alzheimer’s disease research over the past two decades. Lancet Neurol 21 : 866-869, 2022
2. Hardy J, Selkoe DJ : The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease : progress and problems on the road to therapeutics. Science 19 : 353-356, 2002
3. Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al : Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease : an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 12 : 207-216, 2013
4. Kayed R, Pensalfini A, Margol L, et al : Annular protofibrils are a structurally and functionally distinct type of amyloid oligomer. J Biol Chem 284 : 4230-4237, 2009
5. Salahuddin P, Fatima MT, Abdelhameed AS, et al : Structure of amyloid oligomers and their mechanisms of toxicities : Targeting amyloid oligomers using novel therapeutic approaches. Eur J Med Chem 114 : 41-58, 2016
6. Hampel H, Elhage A, Cho M, et al : Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) : radiological, biological and clinical characteristics. Brain 146 : 4414-4424, 2023
7. Salloway S, Sperling R, Fox NC, et al : Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 370 : 322-333, 2014
8. Sperling RA, Jack CR Jr, Black SE, et al : Amyloid-related imaging abnormalities in amyloid-modifying therapeutic trials : recommendations from the Alzheimer’s Association Research Roundtable Workgroup. Alzheimers Dement 7 : 385, 2011
9. Doody RS, Thomas RG, Farlow M, et al : Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 370 : 311-321, 2014
10. Honig LS, Vellas B, Woodward M, et al : Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 25 : 321-330, 2018
11. Schwarz AJ, Sundell KL, Charil A, et al : Magnetic resonance imaging measures of brain atrophy from the EXPEDITION3 trial in mild Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y) 5 : 328-337, 2019
12. Sperling RA, Donohue MC, Raman R, et al : Trial of Solanezumab in Preclinical Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 389 : 1096-1107, 2023
13. Knopman DS, Jones DT, Greicius MD : Failure to demonstrate efficacy of aducanumab : An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019. Alzheimers Dement 17 : 696-701, 2021
14. Phillips KA : CMS Coverage With Evidence Development-Challenges and Opportunities for Improvement. JAMA Health Forum 3 : e223061, 2022
15. Salloway S, Chalkias S, Barkhof F, et al : Amyloid-Related Imaging Abnormalities in 2 Phase 3 Studies Evaluating Aducanumab in Patients With Early Alzheimer Disease. JAMA Neurol 79 : 13-21, 2022
16. Söderberg L, Johannesson M, Nygren P, et al : Lecanemab, Aducanumab, and Gantenerumab Binding Profiles to Dif-ferent Forms of Amyloid-Beta Might Explain Efficacy and Side Effects in Clinical Trials for Alzheimer’s Disease. Neuro-therapeutics 20 : 195-206, 2023
17. Ostrowitzki S, Bittner T, Sink KM, et al : Evaluating the Safety and Efficacy of Crenezumab vs Placebo in Adults With Early Alzheimer Disease : Two Phase 3 Randomized Placebo-Controlled Trials. JAMA Neurol 79 : 1113-1121, 2022
18. Adolfsson O, Pihlgren M, Toni N, et al : An effector-reduced anti-β-amyloid (Aβ) antibody with unique aβ binding properties promotes neuroprotection and glial engulfment of Aβ. J Neurosci 32 : 9677-9689, 2012
19. Swanson CJ, Zhang Y, Dhadda S, et al : A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer’s disease with lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody. Alzheimers Res Ther 13 : 80, 2021
20. McDade E, Cummings JL, Dhadda S, et al : Lecanemab in patients with early Alzheimer’s disease : detailed results on biomarker, cognitive, and clinical effects from the randomized and open-label extension of the phase 2 proof-of-concept study. Alzheimers Res Ther 14 : 191, 2022
21. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al : Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 388 : 9-21, 2023
22. Honig LS, Barakos J, Dhadda S, et al : ARIA in patients treated with lecanemab (BAN2401) in a phase 2 study in early Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y) 9 : e12377, 2023
23. Tahami Monfared AA, Tafazzoli A, Chavan A, et al : The Potential Economic Value of Lecanemab in Patients with Early Alzheimer’s Disease Using Simulation Modeling. Neurol Ther 11 : 1285-1307, 2022
24. Igarashi A, Azuma MK, Zhang Q, et al : Predicting the Societal Value of Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease in Japan : A Patient-Level Simulation. Neurol Ther 12 : 1133-1157, 2023
25. Wright AC, Lin GA, Whittington MD, et al : The effectiveness and value of lecanemab for early Alzheimer disease : A summary from the Institute for Clinical and Economic Review’s California Technology Assessment Forum. J Manag Care Spec Pharm 29 : 1078-1083, 2023
26. Burke JF, Kerber KA, Langa KM, et al : Lecanemab : Looking Before We Leap. Neurology 101 : 661-665, 2023
27. Pittock RR, Aakre J, Castillo AM, et al : Eligibility for Anti-Amyloid Treatment in a Population-Based Study of Cognitive Aging. Neurology 101 : 1837-1849, 2023
28. Cummings J, Apostolova L, Rabinovici GD, et al : Lecanemab : Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis 10 : 362-377, 2023
29. Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, et al : Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 384 : 1691-1704, 2021
30. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al : Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease : The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 330 : 512-527, 2023
31. Bateman RJ, Cummings J, Schobel S, et al : Gantenerumab : an anti-amyloid monoclonal antibody with potential disease-modifying effects in early Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther 14 : 178, 2022
32. Ostrowitzki S, Lasser RA, Dorflinger E, et al : A phase III randomized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther 9 : 95, 2017
33. Salloway S, Farlow M, McDade E, et al : A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease. Nat Med 27 : 1187-1196, 2021
34. Tipton PW : Updates on pharmacological treatment for Alzheimer’s disease. Neurol Neurochir Pol : 2023