Bateman氏らは､ 早期アルツハイマー病 (AD) 患者を対象に､ 完全ヒトモノクローナルIgG1抗体gantenerumabの効果について第III相無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験 ｢GRADUATE I｣ および ｢GRADUATE II｣ で検討した｡ この結果､ 116週時点でプラセボ群に比較してアミロイドプラークによる負荷を低減させたが､ 臨床症状の悪化抑制とは関連しなかった｡ 本研究はNEJMに掲載された｡ 

📘原著論文

Two Phase 3 Trials of Gantenerumab in Early Alzheimer's Disease

👨‍⚕HOKUTO監修医コメント

アルツハイマー病を含めた神経領域では昨今negative studyが続いています｡ ふと神経領域ではアウトカムbasedではなく､ 病態orientedの治療を考えたくなりますが､ 本研究結果を見るとやはりアウトカムの重要性を再認識します｡

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背景

アミロイドβ (Aβ) を標的とするモノクローナル抗体は､ 早期AD患者の認知機能および身体機能の低下を遅らせる可能性がある｡ gantenerumabは､ Aβ凝集体に対して最も高い親和性を有する完全ヒト型抗Aβ IgG1モノクローナル抗体であり､ 皮下投与型のAD治療薬として試験が進められている｡

研究デザイン

対象

ADによる軽度認知障害または軽度アルツハイマー型認知症を有する50~90歳の患者

介入

患者を以下のように1 : 1の割合で無作為に割り付け､ 2件の第Ⅲ相試験 (GRADUATE IおよびII) を実施した｡

• gantenerumab群

2週間毎に皮下投与

• プラセボ群

主要評価項目

116週目におけるCDR6項目合計スコア (CDR-SB) のベースラインからの変化量

研究結果

主要評価項目

CDR-SBのベースラインからの変化量に有意差は認められなかった｡

GRADUATE I

• gantenerumab群 : 3.35
• プラセボ群 : 3.65

群間差 : -0.31､ p=0.10

95%CI -0.66-0.05

GRADUATE II

• gantenerumab群 : 2.82
• プラセボ群 : 3.01

群間差 : -0.19､ p=0.30

95%CI -0.55-0.17

副次評価項目

116週時点でのPETにおける両群のアミロイドレベルの差

• GRADUATE I : -66.44センチロイド
• GRADUATE Ⅱ : -56.46センチロイド

gantenerumab群におけるアミロイド陰性状態の患者割合

• GRADUATE I : 28.0%
• GRADUATE II : 26.8%

安全性評価

浮腫を伴うアミロイド関連画像異常の発現率

• gantenerumab群 : 24.9%
• プラセボ群 : 2.7%

結論

早期ADにおいて､ gantenerumabはアミロイドプラーク負荷を低減させたが､ 臨床症状の悪化の抑制とは関連付けられなかった｡