Chiesaらは､ 小児の再発T細胞急性リンパ性白血病患者 (ALL) を対象に､ 塩基編集したCAR7 T細胞の安全性を第Ⅰ相試験で検討｡ 中間解析の結果､ CAR7 T細胞は患児に対し強力な活性を示し､ 3例中1例はCAR7 (BE-CAR7) の単回注入後 28 日以内に分子的寛解が得られた一方で､ 1例は合併症により死亡したことを報告した｡ 本研究はNEJM誌において発表された｡

📘原著論文

Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2023 Sep 7;389(10):899-910. PMID: 37314354

👨‍⚕️監修医師のコメント

３例での報告ですが､ 1例は死亡しています｡ 本研究自体は10例が予定されており､ 今後の長期アウトカム結果が期待されます｡

背景

clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) によって誘導されるシチジンの脱アミノ化は､ DNAを切断させることなく､ シトシンからチミンへの変換を実現する｡ これにより遺伝子編集が可能となり､ 転座やその他の染色体異常を誘発することなく､ 遺伝子を不活化することができる｡ 再発小児T細胞白血病患者を対象に､ この技術の使用が研究されている｡

研究デザイン

対象

再発白血病の患児：3例

方法

• 塩基編集を用いて､ 誰に対しても、すぐに使える (off-the-shelf) CAR-T細胞を作成した｡
• 健常なボランティアドナーT細胞を用いて､ T細胞性ALLで発現するタンパク質であるCD7に対して特異性なCAR (CAR7) を､ レンチウイルスで形質導入して発現させた｡
• 塩基編集を用いて､ リンパ節除去血清療法､ CAR7 T細胞のfratricide､ 移植片対宿主病を回避するために､ CD52受容体､ CD7受容体､ αβT細胞受容体のβ鎖をコードする3つの遺伝子をそれぞれ不活性化した｡
• これらの編集されたCAR7 T細胞の安全性を対象患児3例を用いて検討した｡

研究結果

有効性評価

1例目の患児 (同種幹細胞移植後に再発したT細胞性ALL ：13歳) は､ 塩基編集したCAR7 (BE-CAR7) の単回注入後28日で分子的寛解を達成した｡ 患児はその後､ 元のドナーから強度減弱 (骨髄非破壊的) 前処置による同種幹細胞移植を受け､ 免疫学的再構成に成功し､ 白血病の寛解が継続した｡

同じバンクのBE-CAR7細胞は他2例にも強力な活性を示し､ 1例は致死的な真菌性合併症が生じたが､ もう1例の患児は寛解期に同種幹細胞移植を受けた｡

安全性評価

有害事象として､ サイトカイン放出症候群､ 多系統の血球減少､ 日和見感染などが報告された｡

結論

この第Ⅰ相試験の中間結果は､ 再発白血病患者に対する塩基編集したT細胞のさらなる研究を支持し､ 免疫療法に関連した合併症の予想されるリスクを示している｡