Wolpinらは､ 開発中の経口RAS(ON)マルチ選択的阻害薬daraxonrasib(RMC-6236)について､ 既治療RAS変異膵管腺癌患者を対象に､ 第Ⅰ/Ⅱ相試験で安全性と抗腫瘍活性について評価した｡ その結果､ 300mg以下を投与された168例においてグレード3以上の治療関連有害事象は30%に発生した｡ また､ 第Ⅲ相試験用量に採択された300mgを2次治療として受けたRAS G12変異患者26例では35%に､ RAS G12/G13またはQ61変異を有する患者38例では29%に奏効が認められ､ 抗腫瘍活性が示された｡ 試験結果はNEJM誌に発表された｡ 

📘原著論文

Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026 May 7;394(18):1790-1802. PMID: 42090791

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

RAS変異サブタイプ別ならびに共存遺伝子変異別の有効性評価については､ 症例数が限られていたことから､ 十分な統計学的検証を行うには至っていません｡

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背景

経口RAS(ON)マルチ阻害薬daraxonrasib

膵管腺癌 (PDAC) では現行治療の有用性が限定的で､ 90%超にRAS変異を認める｡

開発中のdaraxonrasib (RMC-6236) は､ GTP結合型RASを標的とする経口RAS (ON) マルチ選択的阻害薬である｡

研究デザイン

主要評価項目は安全性

本第Ⅰ/Ⅱ相試験では､ RAS変異を有する進行固形癌患者を対象とした｡ 患者にはdaraxonrasib 10~400mgを1日1回経口投与し､ 第Ⅲ相試験用量として300mgが選択された｡

主要評価項目は安全性とし､ 副次評価項目は薬物動態および抗腫瘍活性とした｡

本稿では､ 既治療のRAS変異PDAC患者168例の結果について報告された｡

結果

G3以上のTRAEは30%に発生

300mg以下を投与されたPDAC患者168例において､ グレード3以上の治療関連有害事象（TRAE）は30%に発生した｡

TRAEの発現

• 全グレード : 96%
• グレード3以上 : 30%
• 10%以上の患者に発現したもの : 発疹､ 下痢､ 悪心､ 口内炎または粘膜炎､ 嘔吐､ 疲労

300mgでの2次治療患者で抗腫瘍活性

300mgを2次治療として受けたRAS G12変異患者26例では､ 35%に奏効が認められた｡

• 客観的奏効割合 : 35% (95%CI 17-56%)
• 奏効期間中央値 : 8.2ヵ月 (95%CI 3.8-評価不能)
• 無増悪生存期間(PFS)中央値 : 8.5ヵ月
• 全生存期間(OS)中央値 : 13.1ヵ月

RAS G12､ G13､ またはQ61変異を有する患者38例では､ 29%に奏効が認められた｡

• 客観的奏効割合 : 29% (95%CI 15-46%)
• 奏効期間中央値 : 8.2ヵ月 (95%CI 3.8-8.8ヵ月)
• PFS中央値 : 8.1ヵ月
• OS中央値 : 15.6ヵ月

結論

約3分の1にG3以上のTRAEも抗腫瘍活性認める

著者らは､ ｢daraxonrasibは､ 既治療のRAS変異PDAC患者の約3分の1にグレード3以上の治療関連有害事象を伴った一方､ 抗腫瘍活性も認められた｣ と報告している｡