抗Trop-2抗体薬物複合体(ADC)サシツズマブ ゴビテカン(SG)は､ 化学療法歴のある手術不能または再発トリプルネガティブ乳癌(TNBC)の治療薬として､ 日本でも承認された｡今後期待されるSGの使いどころについて､ 岡山大学病院乳腺･内分泌グループ内分泌センターの突沖貴宏氏が第62回日本癌治療学会(JSCO 2024)で発表した｡ 　

はじめに

SGは､ 抗Trop-2抗体に､ ペイロードとしてイリノテカンの活性代謝物であるSN-38が結合したADCであり､ 従来のリンカーと異なりpH応答性の加水分解性のリンカーを使用していることが特徴だ｡ 突沖氏によると､ 従来のADCは細胞に取り込まれた後に放出されてバイスタンダー効果を示すが､ SGは標的腫瘍細胞に発現するTrop-2に結合した際､ SN-38が細胞内に取り込まれるだけでなく､ リンカーによりSN-38が放出されることで､ 隣接する腫瘍細胞へのバイスタンダー効果が期待できるという｡

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サシツズマブ ゴビテカン (トロデルビ®)

SGの導入に関する3つのCQ

転移性TNBCの3次治療以降におけるSGの有効性･安全性を検証した第Ⅲ相ASCENT試験の結果より､ SGは基本的に転移性TNBCの3次治療､ もしくは12ヵ月以内の早期再発例の2次治療以降に適応となる｡

同薬の使いどころにおいて､ 突沖氏は以下3つのポイントを提示した｡

❶術後早期(12ヵ月以内)の再発症例にSGは有効か？

❷BRCA1/2変異陽性TNBCに対してはどのような場合に使用すべきか？

❸HER2低発現例にはSG or T-DXdをどのように使うべきか？

❶術後早期(12ヵ月以内)の再発症例にもSGは有効

ASCENT試験における術後早期再発例(65例)に対するサブ解析結果より､ SG群は担当医選択の化学療法(TPC)群と比較し､ 無増悪生存期間(PFS､ HR 0.41)､ 全生存期間(OS､ HR 0.51)ともに有意な改善を示し､ PFS/OS中央値もそれぞれ5.7ヵ月/10.9ヵ月と､ 全体集団と同等の結果であった¹⁾｡ この結果を踏まえて､ 突沖氏は ｢SGは早期再発のTNBCにおいても良好な結果が期待できる｣ と考察した｡

❷BRCA1/2変異陽性例にはICI / PARP阻害薬後､ 2次 or 3次治療以降に使用

BRCA変異陽性例については､ ASCENT試験の全体集団のうち7-8%と少なく､ SG群16例 vs TPC群18例の比較となる｡ 解析対象となった脳転移陰性患者において､ SG前に7%がPARP阻害薬を､ 29%が免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) を投与されていた｡

奏効率は､ BRCA1/2変異陽性集団におけるSG群は19%と全集団 (35％) に比べて低い結果ではあるが､ TPC群の6%と比較すると良好な結果であった｡ またBRCA変異陽性例においてもPFS(HR 0.6)､ OS(HR 0.4)の改善が示された²⁾ことから､ 突沖氏は ｢BRCA変異を有する症例においてもSGは有効と考えられる｣ と述べた｡

ただしASCENT試験においてはPARP阻害薬やICIの投与タイミング(治療段階もしくは再発段階)が不明であることに注意が必要だという｡

❸HER2低発現例ではTNBCにはSG､ HR陽性にはT-DXdを使用

またASCENT試験における副次解析結果ではあるが､ HER2超低発現 (IHC 0) 集団のPFS中央値は4.3ヵ月､ HER2低発現 (IHC 1+/ISH-) 集団のPFS中央値は6.2ヵ月であり､ HER2低発現症例に対してもSG群が良好な結果を示した³⁾｡

一方でDESTINY-Breast06試験では､ 化学療法未治療のHER2低発現/超低発現の転移性乳癌におけるT-DXd単剤の有効性について､ 担当医選択の化学療法を対照に検証｡ その結果､ HER2低発現例において､ PFS中央値はSG群/TPC群でそれぞれ13.2ヵ月 / 8.1ヵ月(HR 0.62､ p<0.001)､ 奏効率は56.5% / 32.2%と有意に改善した⁴⁾｡ ただし突沖氏によると､ ｢DESTINY-Breast06試験では89％がホルモン受容体 (HR) 陽性乳癌であったことに注意しないといけない｣ という｡

両試験の結果より､ 同氏は ｢ASCENT試験の対象はTNBCであるのに対し､ DESTINY-Breast06試験では患者の89%がルミナルタイプであり､ 単純に両試験を比較することはできないものの､ HER低発現例に対してはSGとT-DXdのいずれも良好な結果であった｡ 使い分けとしては､ TNBC (HER2低発現) のASCENT試験の対象症例にはSGを優先して使うべきであり､ 副作用や患者の希望に応じてT-Dxdや他の化学療法を考慮する｡ HR陽性症例にはT-DXdを使用することが望ましいと考えられる (現時点ではSGを使うエビデンスはない) ｣ と説明した｡

まとめ : 現在のSGの使いどころ

以上より､ 突沖氏は､ 現在の日本において､ 各論点におけるSGの使いどころは下図の通りであると説明した｡

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出典

¹⁾ NPJ Breast Cancer. 2022; 8: 72.

²⁾ Ann Oncol. 2021; 32: 1148-1156.

³⁾ J Clin Oncol. 2024; 42: 1738-1744.

⁴⁾ N Engl J Med. 2024年9月15日オンライン版.