2023/3/30 町田先生のコメントを追加

Zolbetuximabは､ アステラス製薬が開発中の､ 膜貫通型タンパク質 Claudin 18.2 を標的として結合するモノクローナル抗体 (新規分子標的薬) ある｡

2023年3月22日に開催されたASCO Plenary Seriesでは､ HER2陰性でClaudin18.2陽性の切除不能進行・再発胃がん／胃食道接合部がんを対象に､ CAPOX療法 (オキサリプラチン＋カペシタビン) へのzolbetuximabの上乗せ効果を検証した国際二重盲検第Ⅲ相ランダム化比較試験GLOWの結果が報告｡ 同薬の上乗せにより､ 無増悪生存期間 (PFS)､ 全生存期間 (OS) がいずれも有意に延長したことが示された｡

米・Weill Cornell Medicine/New York-Presbyterian HospitalのManish Shah氏が発表した。

mFOLFOX6への上乗せでPFS､ OSともに延長

今年 (2023年) 1月に開催された米国臨床腫瘍学会消化器がんシンポジウム (ASCO GI 2023) では､ HER2陰性でClaudin18.2陽性の切除不能進行・再発胃がん／胃食道接合部がんの一次治療におけるmFOLFOX6療法へのzolbetuximabの上乗せ効果を検証した､ 第Ⅲ相ランダム化比較試験SPOTLIGHTの結果が報告｡ zolbetuximabの上乗せにより､ PFS､ OSがいずれも有意に延長したことが示された｡

結果

無増悪・死亡リスクを31％低減

今回新たに報告されたGLOW試験では､ HER2陰性でClaudin18.2陽性 (75％以上の腫瘍細胞でClaudin18.2が中〜強陽性と定義) の切除不能進行・再発胃がん／胃食道接合部がんを対象に､ CAPOX療法 (オキサリプラチン＋カペシタビン) へのzolbetuximabの上乗せ効果が検証された｡

【主要評価項目；PFS中央値 (95%CI) 】

• CAPOX療法＋zolbetuximab群 (254例) ：8.21カ月 (7.46-8.84カ月)
• CAPOX療法＋プラセボ群 (253例) ：6.80カ月 (6.14-8.08カ月)  

P=0.0007 HR 0.687 (0.544-0.866)

【主要副次評価項目；OS中央値 (95%CI) 】

• CAPOX療法＋zolbetuximab群：14.39カ月 (12.29-16.49カ月)
• CAPOX療法＋プラセボ群：12.16カ月 (10.28-13.67カ月)

P=0.0118 HR 0.771 (0.615-0.965)

PFS､ OSいずれにおいても､ CAPOX療法へのzolbetuximab上乗せにより､ 有意な延長が認められた｡ この効果はPFS､ OSのいずれのサブグループ解析においても一貫して認められた｡

有害事象の発現については､ SPOTLIGHT試験の報告と同様であった｡

神奈川県立がんセンター消化器内科(消化管)部長・町田望氏のコメント

GLOW試験は6割前後が中国からの登録

ASCO GI 2023で発表されたSPOTLIGHT試験では、Backbone chemotherapyがｍFOLFOX6療法であったのに対し、GLOW試験ではCAPOX療法が用いられた。両者ともグローバル試験であるが、GLOW試験は6割前後が中国からの登録であった。

SPOTLIGHT試験結果公表の際に議論になったのが、過去に行われたグローバル試験と比較して、①無増悪生存期間中央値(mPFS)・全生存期間中央値(mOS)がともに長い傾向があった、②免疫チェックポイント阻害薬に類似した曲線のテールで両治療群の開きが認められた、③奏効割合の上乗せが認められなかった、④食道胃接合部における上乗せ効果に乏しかった−ことなどである。

SPOTLIGHTの結果に矛盾せずも、GLOWでは早期から差が出る結果に

GLOW試験は有効性・安全性ともにSPOTLIGHT試験の結果に矛盾しないものであった。

ただし両治療群の曲線の開き方はSPOTLIGHT試験と異なり、治療開始早期から差が出ており、従来試験で観察するものと同様であった。また対照群のmPFS・mOSも従来試験の結果と類似していた。

奏効割合の有意な上乗せは認めず、サブグループ解析にて食道胃接合部における有効性が乏しい点もSPOTLIGHT試験に類似した結果であった。

CLDN18.2は独立した予後因子？

CLDN18.2は独立した予後因子ではないと考えられており、SPOTLIGHT試験登録患者の予後が良好だった理由はわからない。むしろGLOW試験の数値のほうが妥当とも思える。

食道胃接合部における有効性の乏しさは、胃と分子病理学的背景が異なることが影響したのかもしれないが、例数の少ないサブグループ解析でもあることからzolbetuximabを使用しないとするのは早計である。今後公開されるであろうバイオマーカー解析の結果を待ちたい。