高頻度マイクロサテライト不安定性 (MSI-H) またはミスマッチ修復機構欠損 (dMMR)の未治療進行大腸癌(mCRC)に対する抗PD-1抗体ニボルマブ (NIVO) ＋抗CTLA-4抗体イピリムマブ (IPI) 併用療法の有効性について､ ニボルマブ単剤療法を対照に検証した第Ⅲ相無作為化比較試験CheckMate 8HWの結果から､PFSの有意な改善が示された｡ フランス･Sorbonne UniversiteのThierry Andre氏が発表した｡ 同結果の詳細はLancet 2025年1月25日オンライン版¹⁾に同時掲載された｡

背景

NIVO+IPIの化学療法に対する優越性はASCO 2024で報告済み

昨年の米国臨床腫瘍学会 (ASCO 2024) における同試験の前回の報告では､ MSI-H/dMMR mCRCの1次治療において､ NIVO+IPI併用療法は化学療法に対し無増悪生存期間 (PFS) を有意に改善した※｡

今回は､ もう1つの主要評価項目である､ 全治療ラインにおけるNIVO+IPI併用療法とNIVO単独療法のPFSを比較した解析結果が初めて報告された｡

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HOKUTO編集部のASCO 2024レポートに遷移します

試験の概要

対象はMSI-H/dMMRの切除不能mCRC

免疫療法歴のないMSI-H/dMMRのmCRC患者839例が以下の3群に2 : 2 : 1で割り付けられた｡ 治療の継続は病勢進行 (PD)､ 許容できない毒性の出現､ 同意の撤回を認めるまで､ またNIVO+IPI群およびNIVO群に限り最長で2年間継続された｡

• NIVO+IPI群 : 354例

ニボルマブ240mg+イピリムマブ1mg/kgを3週毎に4回投与→ニボルマブ480mgを4週毎に投与

• NIVO群 : 353例

ニボルマブ240mgを2週毎に6回投与→ニボルマブ480mgを4週毎に投与

• 化学療法群 : 132例

mFOLFOX6またはFOLFIRI ± ベバシズマブまたはセツキシマブ (担当医師が選択)

NIVO+IPI vs NIVO単独のPFSが報告

主要評価項目は､ ①盲検下独立中央評価委員会 (BICR) の評価による1次治療におけるNIVO+IPI併用療法 vs 化学療法の無増悪生存期間 (PFS)､ ②BICR評価による全治療ラインにおけるNIVO+IPI併用療法 vs NIVO単剤療法のPFSで､ 今回は後者の結果が報告された｡

副次的評価項目は､ 安全性､ BICR評価による客観的奏効率 (ORR)､ 健康関連QOLなどであった｡

試験の結果

患者背景はNIVO+IPI群/NIVO群で同様

年齢中央値､ 性別､ 初診時のステージ､ 転移部位などの患者背景は両群間で概ねバランスが取れていた｡ 中央判定でMSI-H/dMMRが確認された患者割合は､ NIVO+IPI群84%､ NIVO群81%であった｡

追跡期間中央値47.0ヵ月(範囲16.7-60.5ヵ月)､ 2024年8月28日のデータカットオフ時点での治療完了割合は､ NIVO+IPI群45%､ NIVO群39%で､ 治療期間中央値はそれぞれ20.5ヵ月 / 16.4ヵ月だった｡

3年PFS率は68%､ 増悪リスクを38%低減

全治療ラインにおけるPFS中央値は､ NIVO群の39.3ヵ月 (95%CI 22.1ヵ月-NE)に比べてNIVO+IPI群がNR (同 53.8ヵ月-NE) で有意な改善を示した (HR 0.62 [同 0.48-0.81]､ p=0.0003) ｡ 36ヵ月時PFS率は､ NIVO+IPI群68%､ NIVO群51%であった｡

またPFSサブグループ解析では､ 事前に規定された全てのサブグループにおいて､NIVO+IPI群のNIVO群に対する優位性が一貫して認められた｡

ORRは71％で有意に改善

ORRは､ NIVO+IPI群 71%(95%CI 65-76%)､ NIVO群 58% (同 52-64%) であり､ NIVO+IPI群で有意に良好な結果であった (p=0.0011)｡

奏効に至るまでの期間 (TTR) 中央値は両群とも2.8ヵ月で､ 奏効期間中央値 (DOR) は両群ともNRであった｡

EORTC QLQ-C30に基づく健康関連QOLは両群ともベースラインから一貫して改善傾向を示し､ 特にNIVO+IPI群では21週目から意義のある変化の閾値に達した｡

安全性は管理可能

データカットオフ時点での治療中止割合は､ NIVO+IPI群 49%､ NIVO群 57%であり､ 主な中止の原因はPD (23% / 39%)､ 治療関連有害事象(TRAE : 14% / 8%)であった｡

Grade3/4のTRAE発現率は､ それぞれ22%､ 14%だった｡ また重篤なAEはそれぞれ18%､ 8%で報告された｡

主な免疫介在性AEは､ 甲状腺機能低下症/甲状腺炎 (18% / 9%)､ 甲状腺機能亢進症 (12% / 5%)､ 副腎機能不全 (10% / 3%) であった｡

結論

NIVO+IPIが新たな標準治療の可能性

Andre氏は ｢MSI-H/dMMRを有する切除不能なmCRCにおいて､ NIVO+IPI併用療法は､ 全治療ラインにおいてNIVO単独療法と比べPFSを改善し､ 安全性プロファイルは管理可能であった｡ 1次治療においてNIVO+IPI併用療法が化学療法に比べPFSを改善した前回の報告結果と併せ､ NIVO+IPI併用療法がMSI-H/dMMRのmCRCに対する新たな標準治療となる可能性を示唆している｣ と報告した｡

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出典

¹⁾ Lancet. 2025 Jan 23:S0140-6736(24)02848-4. Epub ahead of print.