新規診断で米国立癌研究所 (NCI) 分類標準リスク (SR) の小児B細胞急性リンパ芽球性白血病 (B-ALL) において､ 二重特異性抗体ブリナツモマブ+標準化学療法の併用について､ 化学療法単独を対照に検証した第Ⅲ相無作為化比較試験AALL1731の中間解析結果より､ DFSが有意に改善した｡米･Seattle Children’s HospitalのRachel E. Rau氏が発表した｡同詳細はN Engl J Med. 2024年12月7日オンライン版に同時掲載された｡

背景

ブリナツモマブ追加による小児B-ALLへの効果は未解明

B-ALLは小児癌の中で最も一般的であり､ その治癒率は高いものの､ 再発例は小児の癌関連死の主な原因となっている｡

CD19およびCD3を認識する二重特異性抗体ブリナツモマブはB-ALLの再発例に効果を示し､ 成人においては第Ⅲ相試験E1910において､ 標準化学療法に追加することで生存率が改善した¹⁾｡ AALL1731試験では､ NCI SRの小児B-ALLにおいて､ 標準治療へのブリナツモマブ上乗せ効果が検証された｡

試験の概要

対象は1~10歳でWBC<5万/μLのNCI SR B-ALL

BCR-ABL融合遺伝子陰性で精巣浸潤または中枢系浸潤 (CNS3) がないNCI SR (診断時の年齢が1歳から10歳未満､ 白血球数 <5万/μL) の新規診断B-ALL患者が対象とされ､ 全例が3剤併用の導入化学療法を受けた｡

再発リスク別に患者を3集団に分類

導入化学療法後､ 患者は再発リスクに応じて､ 下記の3集団に分類された｡

• SR-Favorable

①予後良好な細胞遺伝学的異常 (ETV6::RUNX1転座または4番染色体と10番染色体の二重トリソミー)､ ②中枢系浸潤 (CNS3) を除く③導入療法8日目時点の末梢血中の分子的残存病変 (MRD) <1％､ ④導入療法終了時の骨髄中MRD <0.01％ーーの全てを満たす患者

• SR-Average 

SR-FavorableとSR-Highのどちらにも分類されない患者

• SR-High

①予後不良な遺伝学的異常 (iAMP21､ KMT2A再構成､ t(17;19)､ または低二倍体)､ ②中等度の細胞遺伝学的異常 (予後良好および予後不良とされる遺伝子異常がない) かつCNS-2､ ③導入療法終了時のMRD ≧0.01％ (二重トリソミーの場合 ≧0.1%) ーーのいずれかを満たす患者

3集団で無作為化対象となった1,440例を4群に割り付け

本試験では､ SR-AverageでMRDが検出された患者と､ SR-Highで地固め療法終了時点の骨髄MRD <0.1％の患者が無作為化の対象となり､ 以下の4群に割り付けられた｡

データカットオフ (2024年6月30日) 時点で､ 1,440例 (計画の64%) の中間解析の結果が報告された｡

SR-Average (835例)

• Arm A (418例) 

化学療法 (Chemo) 単独

• Arm B (417例) 

化学療法+1回目の維持療法の前後にブリナツモマブ15mg/m²/日を28日間投与 (Blina+Chemo)

SR-High (605例)

• Arm C (304例)

Chemo単独

• Arm D (301例) 

Blina+Chemo

主要評価はDFS

主要評価項目は無作為化から再発､ 2次悪性腫瘍の発生､ または死亡までの時間と定義された無病生存期間 (DFS) で､ イベント発生までの時間解析で評価された｡ その他､ 再発率や安全性も評価された｡

試験の結果

患者背景は4群間で概ね同様

年齢､ 性別､ 人種などの患者背景は4群間で概ねバランスがとれていた｡ 白血球数の中央値は7.4~8.8 x10⁹/L､ アジア人割合は3.3~4.8%であった｡

全集団の3年DFS率は96％､ ブリナツモマブ併用群で有意に改善

全集団における3年DFS率は､ Blina+Chemo療法(Arm B+D) が96.0%と､ Chemo単独療法 (Arm A+C) の87.9%に比べ有意な改善を示した (HR 0.39､ p<0.0001)｡

事前に規定されたほぼ全てのサブグループにおいて､Blina+Chemo療法のChemo単独療法に対する優位性が一貫して認められた｡

SR-Average集団とSR-High集団の3年DFS率においても同様の結果が示され､ Arm Aが90.2%､ Arm Bが97.5% (HR 0.33､ p=0.002) ､ Arm Cが84.8%､ Arm Dが94.1% (HR 0.45､ p=0.01) であった｡

事前に規定された中止基準 (p<0.0044) に到達したため､ モニタリング委員会は無作為化の早期終了を推奨した｡

3年累積再発率は3.3％､ リスク度にかかわらず有意に改善

全集団における3年累積再発率は､ Blina+Chemo療法 (Arm B+D) が3.3%で､ Chemo単独療法 (Arm A+C) の11.8%と比較し有意な改善を示した(p<0.0001) ｡ SR-Average患者 (p=0.002) とSR-High患者 (p=0.002) においても同様の結果であった｡

CNS再発率は変わらずも骨髄再発は抑制

CNS再発の3年累積発生率は､ ブリナツモマブを投与しても改善されなかった (p=0.85) ｡ しかし骨髄再発の3年累積発生率は､ Blina+Chemo療法 (Arm B+D) が1.5%と､ Chemo単独療法 (Arm A+C) の7.7%と比較し有意に減少した(p<0.0001) ｡

忍容性は概ね良好も､ 中等度リスクでは敗血症とカテーテル関連感染症が増加

ブリナツモマブ投与に伴うGrade3以上のサイトカイン放出症候群 (1サイクル目0.3% / 2サイクル目0.0%) ､ 痙攣 (0.8% / 0.7%) ､ 脳症 (0.2% / 0.0%) の発現は稀であった｡

ただしSR-Average患者において､ Blina+Chemo療法はChemo単独療法と比較し､ Grade3以上の敗血症およびカテーテル関連感染症の発症率が高かった (Blina+Chemo療法 14.8％ vs Chemo単独療法 5.1％､ p<0.001) ｡ 一方SR-High患者では､ 有害事象発現率に有意差は認められなかった (20.9% vs 17.0%､ p=0.28) ｡

結論

ブリナツモマブ上乗せは予後改善に有望

Rachel E. Rau氏は ｢NCI SRの小児B-ALLと新たに診断され､ 再発リスクが中等度~高度の患者において､ 化学療法にブリナツモマブを上乗せすることで､ DFSが有意に改善した｡ またブリナツモマブは骨髄再発のリスクを減少させた｡ 忍容性は全体的に良好であるが､ 敗血症とカテーテル関連感染症の発生率増加との関連が認められた｣ と報告した｡

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出典

¹⁾ Blood (2023) 142 (Supplement 1): 2877.

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