オシメルチニブ投与後に増悪し､ METタンパク過剰発現またはMET遺伝子増幅を伴うEGFR変異陽性の局所進行･転移性非小細胞肺癌 (NSCLC)患者を対象に､ オシメルチニブ＋選択的MET阻害薬savolitinib併用とプラチナ製剤＋ペメトレキセドを比較した国際共同非盲検第III相無作為化比較試験SAFFRONの主解析結果が報告された｡ オシメルチニブ＋savolitinib群は主要評価項目の無増悪生存期間 (PFS)および主要な副次評価項目の全生存期間 (OS) をいずれも有意に延長した｡ 中国･Shanghai Chest HospitalのShun Lu氏が発表した｡ 同試験の詳細は､ N Engl J Med誌2026年10月25日オンライン版¹⁾に掲載された｡

背景

EGFR-TKI耐性後のMET異常､ 標的治療は限定的

EGFR変異陽性NSCLCはいまだ1次治療後に多くが増悪を来し､ MET異常はオシメルチニブを含むEGFR-TKIの主要な耐性機序である｡ オシメルチニブ投与後に増悪した症例の34%にMET過剰発現または遺伝子増幅が報告され､ 標的治療の選択肢は限られる｡ 先行の第II相SAVANNAH試験では､ オシメルチニブ＋savolitinib併用は持続的な奏効を示し²⁾､ 第III相SACHI試験 (中国) ではPFSを改善した³⁾｡

試験の概要

オシメルチニブ＋savolitinibと化学療法を比較

同試験の対象は､ 1次治療または2次治療のオシメルチニブ投与後に病勢進行し､ 中央判定でMET過剰発現 (IHC 3+が腫瘍細胞の90%以上) またはMET増幅 (FISHで10コピー以上) が確認されたEGFR変異陽性の局所進行または転移を有するNSCLC (ECOG PS 0/1) である｡ 338例が1:1で以下の2群に無作為化された｡

• オシメルチニブ＋savolitinib群 (171例) 

オシメルチニブ80mg 1日1回＋savolitinib 300mg 1日2回

• 化学療法群 (167例) 

ペメトレキセド500mg/m²＋カルボプラチンまたはシスプラチンを3週間ごと×4サイクル → ペメトレキセド維持

原則として病勢進行または中止基準に該当するまで投与し､ 担当医の判断により病勢進行後の継続も許容された｡

層別因子は人種 (アジア人 vs 非アジア人)､ ベースラインの脳転移の有無､ 治療ライン (2nd vs 3rd) であった｡

主要評価項目は盲検下独立中央判定 (BICR) によるPFS､ 主要な副次評価項目には治験担当医判定によるPFS､ OS､ 全奏効率 (ORR)､ 奏効持続期間 (DoR)､ 安全性などが含まれた｡ データカットオフは2026年7月6日であった｡

試験の結果

患者背景は概ね均衡

患者背景は両群間で概ね均衡していた｡ 年齢中央値は両群とも64歳､ アジア人の割合は63% vs 66%であった｡ 両群とも31%が脳転移を有し､ 前治療が1ラインの患者は84%であった｡

進行･死亡リスクを45%低減

BICRによるPFS中央値は､ オシメルチニブ＋savolitinib群で7.6ヵ月 (95%CI 5.6–9.7ヵ月)､ 化学療法群で5.4ヵ月 (95%CI 4.2–5.8ヵ月) であり､ オシメルチニブ＋savolitinib群で病勢進行または死亡のリスクが有意に45%低減した (HR 0.55､ 95%CI 0.42–0.72､ 両側p<0.001)｡

12ヵ月PFS率はそれぞれ36% vs 10%であった｡

PFSの有益性は事前に定義されたサブグループ全体で一貫して認められた｡ MET過剰発現およびMET増幅別の解析でも結果は概ね一致していた｡

OS中央値17.8 vs 12.9ヵ月､ 死亡リスク32%減

OS中央値は17.8ヵ月 (95%CI 15.6–23.7) vs 12.9ヵ月 (95%CI 10.6–16.8) であり､ 死亡リスクが32%有意に低減し (HR 0.68､ 95%CI 0.50–0.91､ 両側p=0.010)､ OS中央値は4.9ヵ月延長した｡ ORRは51% vs 27%､ DoR中央値は9.7 vs 5.7ヵ月であった｡

Grade 3以上のTEAE発現割合は同程度

Grade 3以上の治療下発現有害事象 (TEAE) は64% vs 63%､ 重篤なTEAEは41% vs 28%､ 治療中止に至ったTEAEは14% vs 8%であった｡ 致死的なTEAEはオシメルチニブ＋savolitinib群で12例 (7%)､ 化学療法群で0例であり､ このうち治療関連と判断されたものはそれぞれ1例 (1%)､ 0例であった｡

オシメルチニブ＋savolitinib群の主なTEAEは末梢浮腫 (49%)､ 貧血 (26%)､ 下痢 (26%) であった｡

結論

新たな標準治療とする意義をLu氏が強調

Lu氏は ｢SAFFRON試験は､ MET過剰発現または増幅を伴うEGFR変異陽性NSCLCにおいて､ オシメルチニブ治療後の病勢進行例でPFSおよびOSの双方を有意に改善した初のグローバル第III相試験である｡ PFSの有益性はサブグループでも一貫し､安全性プロファイルは各薬剤の既知のものと一致していた｡ 経口標的治療として､ 新たなグローバル標準治療に位置付けられる｣ と結論付けている｡

出典

1) N Engl J Med. 2026年10月25日オンライン版

2) Ann Oncol. 2025 Aug;36(8):920-933

3) Lancet. 2026 Jan 24;407:375-387.

専門医コメント｢私はこう考える｣

標準治療としての意義と実臨床での課題

同試験により､ オシメルチニブ＋savolitinib併用療法が､ 標準治療としての位置付けを確かなものとする結果となった｡

実臨床でまず課題となるのは､ 適格患者の同定である｡ 本試験では､ MET検査で評価可能だった患者の35％にMETタンパク過剰発現またはMET遺伝子増幅を認めた｡ スクリーニング対象1,746例のうち､ 無作為化に至ったのは338例 (約19％) であった｡ 実臨床では､ 治療導入に至る患者の割合がさらに低くなる可能性も考えられる｡

また､ 初回治療から本併用療法の対象となるまでに､ 数年を要する可能性がある｡ 日本では､ その時点で高齢となっている患者も少なくないと考えられ､ 腎機能の評価や浮腫などの有害事象の管理も重要となる｡

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HOKUTO編集部

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