未治療のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) を対象に第三世代EGFR阻害薬オシメルチニブと化学療法の併用療法の有効性および安全性について､ 現在の標準療法であるオシメルチニブ単剤を対照として比較検討した第Ⅲ相ランダム化比較試験FLAURA2の結果から､ PFSの大幅な改善が示された｡ 一方で､ 全生存期間 (OS) については､ 両群に差は認められなかった｡ 米・Dana-Farber Cancer InstituteのProf Pasi A. Jänne氏が発表した｡

背景

未治療のEGFR変異陽性進行NSCLCに対するオシメルチニブ+化学療法の併用療法の有効性については､ 日本人患者を対象とした第Ⅱ相試験OPALの結果から､ 全奏効率 (ORR) が90.9% (95%CI 84.0 -97.8%) かつ無増悪生存期間 (PFS) 中央値が31.0カ月 (95%CI 26.8カ月-NC) と良好な結果が示されている｡ ただし､ 同併用療法については､ ランダム化比較試験では検証されていなかった｡

試験の概要

対象

局所進行 (IIIB~IIIC期) または転移性 (IV期) のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCで

1. 18歳以上 (日本は20歳以上)
2. 病理学的に扁平上皮NSCLCと診断
3. エクソン19欠失変異 (Del19) またはエクソン21のL858R点突然変異 (L858R) が陽性
4. 全身状態 (WHO PS) が0/1
5. 進行NSCLCに対する全身療法が未治療

－などの適格基準を満たした患者｡

安定性の脳転移 (CNS) 例は許容された｡

方法

557例が1:1で無作為に割り付けられた｡

• 併用群：279例

オシメルチニブ80mg/日+ペメトレキセド (500mg/m²) +カルボプラチン (AUC 5) またはシスプラチン (75mg/m²) を3週間ごとに4サイクル､ その後はオシメルチニブ+ペメトレキセドによる維持療法を3週間ごとに投与

• 単剤群：278例

オシメルチニブ80mg/日

評価項目

• 主要評価項目：担当医および盲検下中央判定 (BICR) の判定に基づくRECIST1.1基準によるPFS
• 副次評価項目：OS､ORR､ 奏効期間 (DoR)､ 病勢制御率 (DCR)､ HRQoL､ 安全性､ PFS2

試験結果

患者背景

両群間で同様｡ 年齢中央値は61~62歳､ 人種は中国アジア人/非中国アジア人/非アジア人は25％/38〜39％/35~36%､ 扁平上皮がんは96~97％､ Del19／L858Rは60~61％／38％､ CNS転移ありは40~42％だった｡

担当医評価によるPFS中央値 (95%CI)

追跡期間中央値：併用群19.5カ月､ 単剤群16.5カ月

• 併用群：25.5カ月 (24.7カ月-NC) 
• 単剤群：16.7カ月 (14.1-21.3カ月)

HR 0.62  (95％CI 0.49-0.79)､ p<0.0001

BICR評価によるPFS中央値 (95%CI)

追跡期間中央値：併用群19.4カ月､ 単剤群14.6カ月

• 併用群：29.4カ月 (25.1カ月-NC)
• 単剤群：19.9カ月 (16.6-25.3カ月)

HR 0.62  (95％CI 0.48-0.80)､ p=0.0002

PFSのサブグループ解析においても､ 併用群における優位性が一貫して認められた

PFS2およびOS

PFS2およびOSについては､ 今回の中間解析ではimmatureであったものの､ 両群の生存曲線のカーブは試験開始後12〜15カ月くらいのところでクロスしていた｡

PFS2 (maturity：34%)

• 併用群：30.6カ月 (29.0カ月-NC)
• 単剤群：27.8カ月 (26.0カ月-NC)
• HR 0.70 (95％CI 0.52-0.93)､ p=0.0132

OS (maturity：27%)

• 併用群：未到達 (NR) (31.9カ月-NC)
• 単剤群：NR (NC-NC)
• HR 0.90 (95％CI 0.65-1.24)､ p=0.5238

安全性

新たな安全性の懸念は認められなかった｡ 併用群の15%に認められた主なグレード3/4の有害事象のうち､ グレード4のものはすべて血液毒性であり､ いずれも化学療法に関連するとされている既報のものであった｡

Jänne氏らの結論

オシメルチニブ+化学療法は､ EGFR遺伝子変異陽性の1次治療における新たな治療選択肢となり得る｡ 今後は､ CNS転移および病勢進行例､ 後治療､ ctDNA解析などについても解析予定である｡