内分泌療法で病勢進行が認められたER+/HER2‑進行乳癌を対象に､ ①選択的エストロゲン受容体分解薬 (SERD) imlunestrant単剤療法､ ②担当医選択の標準治療､ ③imlunestrant+CDK4/6阻害薬アベマシクリブ併用の3群間で有効性および安全性を評価した第Ⅲ相⾮盲検無作為化比較試験EMBER-3の結果から､ ESR1遺伝子変異陽性例において､ imlunestrantは標準治療と比べてPFSを有意に改善した｡ また､ アベマシクリブ併用療法はESR1遺伝子変異にかかわらず､ imlunestrant単剤療法と比べてPFSを有意に改善した｡ 米･Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのKomal L. Jhaveri氏が発表した｡ 同試験結果の詳細は､ NEJM 2024年12月11日オンライン版に同時掲載された｡

背景

ESR1変異例にも有効な経口SERDの開発が課題

現在､ 多くの国で承認されている唯一のSERDであるフルベストラント*は､ 筋肉内投与のため患者負担が大きく､ また､ ESR1変異陽性患者において抗腫瘍効果が限定的であるため､ この両方を改善し､ かつ､ 良好な安全性プロファイルを持つ新しいSERDが求められている｡

次世代SERDとして開発中のimlunestrantは経口薬であり､ ESR1変異陽性患者においても持続的な効果が期待できる｡

*本邦でも2011年に承認済み

試験の概要

imlunestrant単独､ 標準治療､ アベマシクリブ併用の3群を比較

アロマターゼ阻害薬単独またはCDK4/6阻害薬との併用による治療で病勢進行が認められたER+/HER2‑の局所進行または転移乳癌874例が､ 以下の3群に1 : 1 : 1で無作為に割り付けられた｡

• imlunestrant群 : 331例

imlunestrant 400mgを1日1回投与

• 担当医師選択の標準治療である内分泌療法群(SOC ET群) : 330例

担当医師選択の標準治療(フルベストラントまたはエキセメスタン)

• imlunestrant+アベマシクリブ併用群(imlunestrant+ABE群) : 213例

imlunestrant 400mg1日1回+アベマシクリブ150mg1日2回を併用投与

主要評価項目は担当医評価のPFS

主要評価項目は､ 担当医師の評価による無増悪生存期間 (PFS) で､ imlunestrant群とSOC ET群はESR1変異陽性患者および全集団､ imlunestrant群とimlunestrant+ABE群は全集団を対象として評価された｡

重要な副次的評価項目は､ 全生存期間 (OS)､ 盲検下独立中央判定 (BICR) によるPFS､ 奏効率(ORR)､ 安全性などであった｡

試験の結果

患者背景はESR1変異陽性を含め概ね同様

ベースライン時の患者背景は､ ESR1変異陽性例を含め､ 3群間で概ね同様だった｡

CDK4/6阻害薬による治療歴があった患者はimlunestrant群が59%､ SOC ET群が57%､ imlunestrant+ABE群が65%だった｡ ESR1変異陽性患者はそれぞれ42%､ 36%､ 32%､ PI3K経路の変異陽性患者は39%､ 39%､ 41%に認められた｡

ESR1変異陽性例のmPFSはimlunestrant群で5.5ヵ月と増悪リスクを38％低減

担当医師の評価によるESR1変異陽性例におけるPFS中央値は､ SOC ET群と比べimlunestrant群で有意に改善した｡

• imlunestrant群 : 5.5ヵ月

(95%CI 3.9-7.4ヵ月)

• SOC ET群 : 3.8ヵ月

(95%CI 3.7-5.5ヵ月)

HR 0.62(95%CI 0.46-0.82)､ p<0.001

全集団では有意差を示さず

一方､ 全集団におけるPFS中央値では､ imlunestrant群とSOC ET群との比較で有意差が示されなかった｡

• imlunestrant群 : 5.6ヵ月

(95%CI 5.3-7.3ヵ月)

• SOC ET群 : 5.5ヵ月

(95%CI 4.6-5.6ヵ月)

HR 0.87(95%CI 0.72-1.04)､ p=0.12

ABE併用のmPFSは9.4ヵ月､ ESR1変異にかかわらず増悪リスクを43％低減

全集団において､ imlunestrant+ABE群のPFS中央値はimlunestrant群と比べて有意な改善を示した｡

• imlunestrant+ABE群 : 9.4ヵ月

(95%CI 7.5-11.9ヵ月)

• imlunestrant群 : 5.5ヵ月

(95%CI 3.8-5.6ヵ月)

HR 0.57(95%CI 0.44-0.73)､ p<0.001

ESR1変異別のサブグループ解析においても､ ESR1変異陽性･陰性のグループいずれもimlunestrant+ABE群で全体集団と同様の改善がみられ､ imlunestrant+ABEの抗腫瘍効果がESR1変異の影響を受けないことが示された (ESR1変異陽性患者のHR 0.53[95%CI 0.35-0.80]､ ESR1変異陰性患者のHR 0.59 [同 0.43-0.81])｡

その他､ PI3K経路の変異陽性患者､ CDK4/6阻害薬の治療歴がある患者でも結果は一貫していた｡

OSは未成熟もimlunestrant群で改善傾向

OSは中間解析の時点で未成熟であったが､ SOC ET群に対するimlunestrant群のハザード比は､ ESR1変異陽性例で0.55 (95%CI 0.35-0.86)､ 全集団で0.69 (同 0.50-0.96)､ ESR1変異陰性例あで0.87 (同 0.54-1.40) であった (成熟度はそれぞれ31%､ 23%､ 18%)｡

安全性プロファイルは良好

imlunestrant群およびSOC ET群による主な治験薬投与後の有害事象 (TEAE) の発現は､ 倦怠感､ 下痢､ 悪心などで､ ほとんどはGrade1であった｡

Grade3以上の主なTEAEは貧血､ 好中球数減少などであった｡ imlunestrant+ABE群の主なTEAEは､ 下痢､ 悪心､ 好中球数減少などであった｡ Grade3以上のTEAE発現率は､ imlunestrant群が17%､ SOC ET群が21%､ imlunestrant+ABE群が49%であった｡ 投与中止率はそれぞれ4%､ 1%､ 6%といずれも低かった｡

imlunestrantは単剤療法､ アベマシクリブ併用のいずれにおいても､ 良好な安全性プロファイルを示した｡

結論

進行乳癌の治療選択肢としてimlunestrant±アベマシクリブは有望

Jhaveri氏は ｢imlunestrant単独またはimlunestrantとアベマシクリブとの併用療法は､ 内分泌療法で病勢進行したER+/HER2‑進行乳癌に対する治療選択肢として有望である｣ と報告した｡

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