Iyodaらは､ 日本小児がん研究グループ (JCCG) の臨床試験で得られた急性骨髄性白血病 (AML) 検体および､ 海外のAMLデータセットを用いて､ 遺伝子異常に基づくAMLの予後予測の精度向上を目的とした大規模な遺伝子解析を実施した｡ その結果､ KRAS遺伝子のコドン12変異を有する症例は予後不良であることが明らかとなった｡ 本研究は､ Leukemia誌において発表された｡

📘原著論文

KRAS G12 mutations as adverse prognostic factors in KMT2A-rearranged acute myeloid leukemia. Leukemia. 2024 Apr 18. PMID: 38632314

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

遺伝子異常でもコドンによって大きく予後に影響を与えるというのは大きな発見と言えます｡

AMLリスク分類の精度は不十分

AMLの診断時には白血病細胞の遺伝子異常などを調べて予後を予測することで､ リスクに応じた治療が行われている｡ しかし､ 現在のリスク分類の精度は十分ではなく､ 低~中間リスクに分類されても再発･死亡例が多いことが知られている｡ そこで､ 予後をより正確に予測できる新しい指標が必要とされている｡

JCOG過去データを基に遺伝子解析

方法

JCCGの臨床試験AML-99･AML-05･AML-12に登録されたKMT2A再構成AML症例の余剰検体を用いて､ 次世代シークエンサーを用いた網羅的な遺伝子解析を実施した｡

また､ 海外 (TARGET-AMLコホート) のAMLデータセットを統合し､ 計225例のKMT2A再構成AML症例について､ KRAS遺伝子変異がみられるコドンによる生存率の違いを調査した｡

コドン12変異は独立予後不良因子

予後との関連

KRAS遺伝子のコドン12変異を持つ症例は､ 予後不良であることが確認された｡ この傾向は､ JCCGコホート､ 海外のTARGET-AMLコホートのいずれにおいても確認された｡

リスク別の解析

KRAS遺伝子のコドン12変異は､ 高リスク群､ 低~中間リスク群のいずれにおいても予後不良と関連していた｡

多変量解析

多変量解析の結果､ KRAS遺伝子のコドン12変異は､ 現在リスク分類に用いられている他の遺伝子異常 (FLT3-ITD､ KMT2A-MLLT4など) とは独立して予後不良に関与していることが明らかとなった｡

KMT2A再構成AMLとの関連

KRAS遺伝子のコドン12変異が予後不良に関わるのは､ KMT2A再構成AMLにおいてであった｡ KMT2A再構成以外のAML症例 (計882例) の解析では､ KRAS遺伝子のコドン12変異の有無による予後に有意な違いはみられなかった｡

正確な予後予測を実現する可能性

著者らは､ ｢AMLの診断時に､ KMT2A再構成を持つ症例についてはKRAS遺伝子のコドン12変異の有無を調べることで､ より正確な予後予測が可能になり､ リスクに応じた最適な治療につながる可能性が考えられる｡ 予後予測につながる遺伝子変異は各種の癌で多数報告されているが､ 変異の生じたコドンの影響まで検討した研究は多くない｡ KRAS遺伝子変異はさまざまな癌でみられるため､ 他の癌でもコドン12変異の予後への影響について検討することは重要と思われる｣ と述べている｡