KRAS G12C変異を有する進行非小細胞肺癌 (NSCLC) を対象に､ 化学療法に対するKRAS G12C阻害薬ソトラシブ追加併用の有効性および安全性を検証する初の国際試験である第Ⅰb相試験CodeBreaK 101の結果から､ 長期安全性と有効性が報告された｡ 米・Duke UniversityのJeffrey M. Clarke氏が報告した｡

背景と目的

KRAS G12C変異陽性の進行NSCLCに対する､ カルボプラチン (CBDCA) ＋ペメトレキセド (PEM) へのソトラシブ追加で､ 89%という高い奏効率と良好な忍容性が日本で行われた第Ⅱ相試験の結果から報告されている｡ そこで同試験では､ 同レジメンの安全性と有効性を初の国際試験として評価することとした｡ 

試験の概要

対象

米国とスペインで登録された､ 以下を満たすKRAS G12C変異陽性の進行NSCLC

1. 評価可能病変を有する
2. ECOG PS≦２
3. 活動性脳転移例は除外

方法

ソトラシブ (960mg/日) +CBDCA (AUC5 IV q3w) +PEM (500mg/m² IV q3w) 併用療法を最大4サイクル施行後､ ソトラシブ+PEMを病態進行を認めるまでまで継続した｡ 対象は､ 1次治療群 (20例) と2次治療群 (13例) に分けて解析した｡

評価項目

主要評価項目：安全性および忍容性 (DLTを含む) 

副次評価項目：抗腫瘍効果 (奏効率 (ORR) 、病勢制御率 (DCR) 、奏効期間 (DOR) 、全生存期間 (OS) 、無増悪生存期間 (PFS) など) ､薬物動態

試験結果

解析対象

38例を登録

患者背景 (1次治療群､ 2次治療群) 

• 年齢中央値：64歳､ 67歳
• ステージIII/IV：4/96%､ 0/100%
• 脳転移既往歴あり：16%､ 23%
• 術前または術後の化学療法の既往あり：8％､ 61%
• PD-L1の発現が1％未満 / 1-49％ / 50％以上：64％/20％/12％､ 31％/23％/46％

安全性 (1次治療群､ 2次治療群) 

• 治療関連有害事象 (TRAE) の発現 (Grade3以上)：92％ (48％) ､ 100％ (77％) 
• 全患者におけるGrade3/4のTRAEで最多は好中球減少 (32%) ､ 貧血 (21%) ､ 血小板減少 (16%) 
• ソトラシブの投与中止を要したTRAEの発現：8％､ 13％

有効性 (1次治療群､ 2次治療群)

• ORR：65％､ 54％

ORRはPD-1発現状況に関わらず同様に認められた

• 完全奏効 (CR) / 部分奏効 (PR) ：0%/65%､ 8%/46%
• PFS､ OSは現時点で評価不能

Clarke氏らの結論

KRAS G12C変異陽性進行NSCLCに対するソトラシブ+CBDCA+PEMは1次治療､ 2次治療を問わず有望であることが示された｡ さらに長期の忍容性については､ 進行中の経過監察の結果を待つ必要がある｡ 

なおこれら3剤併用とペムブロリズマブ+CBDCA+PEM併用療法をKRAS G12C変異陽性進行NSCLCを対象に比較検証する第III相試験CodeBreaK 202が2025年末を終了予定として進行中である (NCT05920356) ｡