Chenらは､ 神経線維腫症1型 (NF1) に伴う切除不能で症候性の叢状神経線維腫 (PN) を有する成人患者を対象に､ MEK阻害薬セルメチニブの有効性および安全性を国際多施設共同第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照並行群間無作為化比較試験KOMETで評価した｡ その結果､ セルメチニブはプラセボと比べて客観的奏効率 (ORR) の有意な改善を示した｡ 試験結果はLancet誌に発表された｡ 

📘原著論文

Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled, parallel, double-blind, phase 3 study.

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

PlexiQoLは､ NF1に関連するPNを有する成人患者のQOLを評価するために開発された比較的新しい指標であり､ 初めて変化を捉える能力が検証されました｡

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背景

成人NF1関連PNに対する承認薬はなし

現在､ NF1に伴う切除不能で症候性叢状神経線維腫 (PN) において､ 成人患者を対象に承認された治療法は依然としてない*｡

そこで第Ⅲ相試験KOMETでは､ 成人患者におけるセルメチニブの有効性および安全性を評価した｡

＊本邦においてセルメチニブは ｢神経線維腫症1型における叢状神経線維腫｣ の小児に対して承認されている

研究デザイン

対象は成人の切除不能なNF1関連PN患者

切除不能で症候性のPNを有するNF1成人患者145例が以下の2群に割り付けられた｡

• セルメチニブ群 : 71群

28日を1サイクルとしてセルメチニブ25mg/m²を1日2回で投与

• プラセボ群 : 74群

プラセボ群は､ 盲検下独立中央判定 (BICR) により放射線学的に病勢進行が確認された場合､ または12サイクル終了後にセルメチニブへのクロスオーバーが許容された｡

主要評価項目は､ REiNS (神経線維腫およびシュワノマトーシスにおける奏効評価) 基準に基づいたBICRによる16サイクル時点の客観的奏効率 (ORR) であった｡

結果

ORRはセルメチニブで有意に改善

主要評価項目である16サイクル時点のORRは､ セルメチニブ群が20% (95%CI 11.2–30.9%) であり､ プラセボ群の5% (95%CI 1.5–13.3%) と比べて有意に改善した (p=0.011)｡

また､ セルメチニブ群の奏効までの期間中央値は3.7ヵ月と迅速であった｡

慢性疼痛スコア･PlexiQoLスコアの変化量で有意差は認められず

ベースラインで慢性疼痛スコアが3以上であった患者において､ 12サイクル時点までの慢性疼痛スコアの変化量 (最小二乗平均±標準誤差) は､ セルメチニブ群が-2.0±0.30 (95%CI -2.4--1.4) であり､ プラセボ群の-1.3±0.29 (95%CI -1.8--0.7) と比べて低下幅が大きかったものの､ 有意差は認められなかった (p=0.070)｡

PlexiQoLスコアの12サイクル時点までの変化量においても､ 両群間で有意差は認められなかった｡

安全性プロファイルは既報と一致

セルメチニブ群の有害事象は､ 既報の安全性プロファイルと一致していた｡

結論

成人NF1関連PNへの有効性を示唆

著者らは ｢切除不能で症候性のPNを有する成人NF1患者を対象とした初の国際共同プラセボ対照無作為化比較試験KOMETにおいて､ セルメチニブはプラセボと比べてORRを有意に改善し､ 安全性プロファイルは既報と一致していた｡ さらに､ 16サイクル時までの腫瘍容積の減少､ 慢性疼痛および突出痛の軽減､ 鎮痛薬使用の減少､ および疼痛による生活障害の軽減が示され､ NF1に伴うPNを有する成人患者に対してセルメチニブの有効性が示唆された｣ と報告している｡