Duncanらは､ 大脳型副腎白質ジストロフィー (CALD) を対象に､ 遺伝子治療薬のelivaldogene autotemcel (eli-cel) による発癌リスクについて､ 既に完了した2件の第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験(ALD-102/ALD-104)と進行中のフォローアップ試験LTF-304での末梢血検体および骨髄検体を用いて解析を行った｡ その結果､ eli-cel投与を受けた患者の約1割に造血器腫瘍が発生した｡ 本研究はNEJMにて発表された｡ 

📘原著論文

Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med. 2024 Oct 10;391(14):1287-1301. PMID: 39383458.

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

遺伝子治療は急速に発展している領域なので､ 長期的な有効性や安全性を担保するためにはフォローアップを継続して行うことが肝要です｡

背景

eli-cel投与に伴う発癌リスクは不明

eli-celは､ ABCD1の相補的DNAを含むレンチウイルスベクターで形質導入した自家CD34陽性細胞から成る遺伝子治療であり､ CALDに対する臨床試験において､ 既に有効性が示されている｡ しかし､ eli-cel投与に伴う発癌リスクは明らかにされていない｡

研究デザイン

患者の検体を用いて､ 遺伝子治療後の造血器腫瘍の発症を評価

ALD-102試験およびALD-104試験の患者と､ 両試験の患者を対象に進行中のフォローアップ試験LTF-304試験において､ eli-celによる治療を受けたCALD患者67例を対象とした｡

これらの患者から採取した末梢血検体および骨髄検体を用いて､ 遺伝子挿入部位解析､ 遺伝子研究､ フローサイトメトリーを実施した｡ さらに､ 形態学的研究も行った｡

結果

67例中7例が造血器腫瘍を発症

造血器腫瘍の発生は7/67例だった｡

ALD-102試験の1/32例､ ALD-104試験の6/35例

内訳は以下の通りであった｡

• 単一血球系統の異形成を伴う骨髄異形成症候群 (MDS) : 2例

14ヵ月､ 26ヵ月時点

• 芽球過剰を伴うMDS : 3例

28ヵ月､ 42ヵ月､ 92ヵ月時点

• MDS : 1例

36ヵ月時点

• 急性骨髄性白血病 (AML) : 1例

57ヵ月時点

7例中6例が体細胞遺伝子変異を獲得

データが入手できた6例では､ 複数の遺伝子座*において､ レンチウイルスベクターが挿入されたクローンが優勢だった｡

*MECOM-EVI1またはPRDM16を含む

また､ 7例中6例に体細胞遺伝子変異**が､ 7例中1例には7番染色体のモノソミーが認められた｡

**KRAS､ NRAS､ WT1､ CDKN2AまたはCDKN2B､ RUNX1

過剰芽球を伴うMDS､ または単一血球系統の異形成を伴うMDSを発症し､ 同種造血幹細胞移植 (HSCT) を受けた5例中4例はCALDを再発せず､ MDSも発症が認められない状態が持続した｡

AML患者は生存しており､ 造血幹細胞移植後 (HSCT) に完全ドナーキメリズムの獲得が認められた｡ MDS 患者も生存しており､ HSCTの待機中だった｡

結論

クローンベクター挿入やクローン進化が造血器腫瘍の発症に関連か

著者らは ｢eli-cel投与を受けた患者67例中7例が造血器腫瘍を発症した｡ これらの症例では､ 遺伝子治療で使用されたベクターの癌遺伝子への挿入や､ 治療後の体細胞に生じる新たな遺伝子変異が､ 癌の発症に関与している可能性を示唆している｣ と報告した｡

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