【BREAKWATER】BRAF V600E陽性mCRCの1次治療､ EC+FOLFIRIでPFS･OS改善

未治療のBRAF V600E変異陽性転移性大腸癌(mCRC)患者を対象に､ BRAF阻害薬エンコラフェニブ+抗EGFR抗体セツキシマブ(EC)+FOLFIRIの有効性および安全性をFOLFIRI±抗VEGF抗体ベバシズマブを対照に比較評価した第Ⅲ相試験BREAKWATERのコホート3において､ 無増悪生存期間(PFS)の最終解析結果､ および全生存期間(OS)､ 安全性に関する最新の解析結果が報告された｡ EC+FOLFIRI群はPFSおよびOSで有意な改善を示し､ 新たな安全性シグナルは検出されなかった｡ 米･MD Anderson Cancer CenterのScott Kopetz氏が発表した｡

背景

BREAKWATER試験のコホート3でBICRによるORRの有意な改善が報告済み

BRAF V600E変異陽性はmCRCの8~12%に認められる｡

第Ⅲ相BREAKWATER試験では､未治療のBRAF V600E変異陽性mCRC患者に対するEC+mFOLFOX6が､化学療法±ベバシズマブと比べて盲検独立中央判定(BICR) による客観的奏効率 (ORR) およびPFS､ OSの有意な改善を示した｡

また､同試験のコホート3では､ EC+FOLFIRIがFOLFIRI±ベバシズマブと比べて主要評価項目であるBICRによるORRを有意に改善した (64.4% vs 39.2%､ OR 2.756 [95%CI 1.420-5.348]､片側p=0.0011)｡

試験の概要

コホート3におけるPFSの最終解析結果､ OS､安全性の最新の解析結果を報告

第Ⅲ相BREAKWATER試験のコホート3において､測定可能病変(RECIST 1.1)を有し､ ECOG PS 0~1かつ未治療のBRAF V600E変異陽性mCRC患者147例が以下の2群に1:1で無作為に割り付けられた｡

EC+FOLFIRI群 : 73例
FOLFIRI±ベバシズマブ群 : 74例

主要評価項目はBICRによるORR､主な副次評価項目はBICRによるPFS､その他の副次評価項目はOS､安全性などであった｡

今回は､コホート3におけるPFSの最終解析結果､ OS､安全性に関する最新の解析結果が報告された｡

PFSの追跡期間中央値はEC+FOLFIRI群が18.0ヵ月､ FOLFIRI±ベバシズマブ群が14.4ヵ月､ OSの追跡期間中央値はそれぞれ20.6ヵ月､ 20.7ヵ月であった (データカットオフ : 2026年1月6日)｡

試験の結果

患者背景は両群間で概ね類似

ベースラインの患者背景は両群間で概ね類似していた｡

mPFS15.2 vs 8.3ヵ月､リスク56%低減

BICRによるPFS中央値は､ EC+FOLFIRI群が15.2ヵ月(95%CI 13.6ヵ月-NE)であり､ FOLFIRI±ベバシズマブ群の8.3ヵ月(95%CI 6.9-9.8ヵ月)と比べて有意な改善が認められた(HR 0.44 [95%CI 0.27-0.70]､片側p=0.0002)｡

事前に規定した主要なサブグループで一貫してPFSベネフィットが認められた｡

mOS未到達 vs 20.3ヵ月､死亡リスク44%低減

OS中央値はEC+FOLFIRI群で未到達(95%CI 21.0ヵ月-NE)であり､ FOLFIRI±ベバシズマブ群の20.3ヵ月(95%CI 13.2ヵ月-NE)と比べて有意な改善が認められた(HR 0.56 [95%CI 0.34-0.94])｡

18ヵ月OS率はそれぞれ72.0%､ 54.5%であった｡

新たな安全性シグナルは検出されず

Grade3/4の治療中に発現した有害事象 (TEAE) が､ EC+FOLFIRI群の70.4%､ FOLFIRI±ベバシズマブ群の80.9%で認められた｡

有害事象による化学療法の中止割合は両群間で同程度(14% vs 10%)であり､新たな安全性シグナルは検出されなかった｡

結論

EC+FOLFIRIをBRAF V600E変異陽性mCRCへの新たな標準治療として支持

Kopetz氏は､｢BREAKWATER試験のコホート3において､ EC+FOLFIRIにより既報であるORRのほか､ PFSおよびOSでも有意な改善が認められた｡また､安全性プロファイルは既報と一致しており､新たな安全性シグナルは検出されなかった｡これらの結果より､ EC+FOLFIRIを､ BRAF V600E変異陽性mCRCの新たな標準治療の選択肢として支持するとともに､迅速なバイオマーカー検査と個別化医療の重要性が示された｣と報告した｡