初発のPh+CML-CP患者におけるBCR-ABL1特異的アロステリック阻害薬アシミニブの有効性について､ 医師選択TKIを対照に検証した第Ⅲ相多施設オープンラベル無作為化比較試験ASC4FIRSTの結果より､ MMR達成率が有意に改善した｡ オーストラリア･South Australian Health & Medical Research InstituteのTimothy P. Hughes氏が発表した｡ 同試験の詳細は､ N Engl J Med (2024年5月31日オンライン版) に同時掲載された¹⁾｡

CML-CPへのアシミニブの有効性が初報告

新規に診断された慢性期の慢性骨髄性白血病 (CML-CP) 患者の多くは､ 現在標準治療となっているチロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) による治療に十分な反応が見られない｡ 第2世代TKIの長期使用は､ 有害事象 (AE) を引き起こし､ 患者のアドヒアランスに悪影響を及ぼす｡

本試験は､ 新規に診断されたフィラデルフィア染色体陽性 (Ph+) CML-CP患者を対象に､ TKIとアシミニブを比較した最初で唯一の試験であり､ 今回その主解析の結果が報告された｡

48週時点のMMR達成率を比較検証

対象

TKIの投与歴がない初発のPh+CML-CP患者

方法

405例を以下の2群に1 : 1の割合で無作為に割り付けた｡

ELTSスコアおよび無作為化前に担当医が患者と相談の上で選択したTKI(イマチニブ[IMA]または第2世代TKI[2G])で層別化した｡

無作為化は､ 事前に担当医がイマチニブまたは第2世代TKIのどちらを選択するかを判断した上で各群に割り付けた｡ アシミニブ群､ 医師選択TKI群のどちらにも､ 無作為化前にイマチニブが選択されたグループと､ 第2世第TKIが選択されたグループが含まれていた｡

• ASC群 : 201例

(ASC IMA群 101例､ ASC 2G群 100例)

アシミニブ80mgを1日1回投与

• IS-TKA群 : 204例

(IS-TKI IMA群 102例､ IS-TKI 2G群 102例)

イマチニブ､ ニロチニブ､ ダサチニブ､ ボスチニブから医師が選択して標準用量を投与

評価項目

主要評価項目

• ASC群 vs IS-TKI群の比較における48週時点での分子遺伝学的大寛解 (MMR) 達成率
• 無作為化前にイマチニブが選択された症例群に限定して評価した､ ASC IMA群 vs IS-TKI IMA群の比較における48週時点でのMMR達成率

MMR達成率は67.7%に

患者背景

両群で概ね同様だった｡

• 年齢中央値 : 50.5~52.0歳
• 男性 : 61.3~65.2%

【フラミンガムリスクスコア内訳】

• Low : 54.2~54.9%
• Intermediate : 15.9~21.6%
• High : 23.5~29.9%

【ELTSスコア内訳】

• Low : 60.7~61.3%
• Intermediate : 27.9%
• High : 10.8~11.4%

治療状況

追跡期間中央値

• ASC群 : 16.3ヵ月
• IS-TKI群 : 15.7ヵ月

データカットオフ時点*での治療継続率

• ASC群 : 86.1%
• IS-TKI群 : 68.6%

*2023年11月28日

IS-TKI 2G群の選択薬剤内訳

• ニロチニブ : 48％
• ダサチニブ : 41％
• ボスチニブ : 11％

主要評価項目

ASC群 vs IS-TKI群

【48週時点のMMR達成率】

• ASC群 : 67.7%
• IS-TKI群 : 49.0%

差 18.9%㌽(95%CI 9.6-28.2%㌽)､ p<0.001

【12週時の分子遺伝学的早期奏効 (EMR) 率】

• ASC群 : 89.6%
• IS-TKI群 : 70.1%

【48週時分子遺伝学的奏効 (MR4.0*) 率】

• ASC群 : 38.8%
• IS-TKI群 : 20.6%

*BCR::ABL1遺伝子レベル≦0.01%

【48週時MR4.5**率】

• ASC群 : 16.9%
• IS-TKI群 : 8.8%

**BCR::ABL1遺伝子レベル≦0.0032%

【サブグループ解析】

事前に規定された全てのサブグループにおいて､ ASC群のIS-TKI群に対する優位性が一貫して認められた｡

ASC IMA群 vs IS-TKI IMA群

【48週時点のMMR達成率】

• ASC IMA群　69.3%
• IS-TKI IMA群　40.2%

差 29.6％㌽ (95%CI 16.9-42.2%㌽) ､ p<0.001

【12週時EMR率】

• ASC IMA群 : 88.1%
• IS-TKI IMA群 : 59.8%

【48週時のMR4率】

• ASC IMA群 : 42.6%
• IS-TKI IMA群 : 14.7%

【48週時のMR4.5率】

• ASC IMA群 : 17.8%
• IS-TKI IMA群 : 4.9%

副次評価項目

ASC 2G群 vs IS-TKI 2G群

【48週時点のMMR達成率】

• ASC 2G群 : 66.0%
• IS-TKI 2G群 : 57.8%

差 8.2%㌽(95%CI -5.1~21.5%㌽)

【12週時EMR率】

• ASC 2G群 : 91.0%
• IS-TKI 2G群 : 80.4%

【48週時MR4率】

• ASC 2G群 : 35.0%
• IS-TKI 2G群 : 26.5%

【48週時のMR4.5率】

• ASC 2G群 : 16.0%
• IS-TKI 2G群 : 12.7%

有害事象 (AE)

Grade3以上のAE発現率

• ASC群 : 38.0%
• IS-TKI IMA群 : 44.4%
• IS-TKI 2G群 : 54.9%

治療中止に至ったAE発現率

• ASC群 : 4.5%
• IS-TKI IMA群 : 11.1%
• IS-TKI 2G群 : 9.8%

動脈閉塞イベントの発現率

(全Grade､ Grade≧3)

• ASC群 : 1.0%､ 0.5%
• IS-TKI IMA群 : 0%､ 0%
• IS-TKI 2G群 : 2.0%､ 1.0%

アシミニブが初発CML-CPの治療選択に

以上より､ Hughes氏は ｢初発のCML-CPにおいて､ アシミニブは担当医選択TKIやイマチニブと比較し､ 優れた有効性および良好な安全性･忍容性を示した唯一の薬剤であり､ 同患者に対する治療選択薬となる可能性がある｣ と報告した｡

出典

1) N Engl J Med. 2024年5月31日オンライン版