Rosenstockらは､ 2型糖尿病に対する経口GLP-1受容体作動薬orforglipronの有効性･安全性について､ 経口セマグルチドに対する非劣性試験 (ACHIEVE-3) で検証した｡ その結果､ 52週時点のHbA1c平均変化量は､ orforglipron 12mgで-1.71％､ 36mgで-1.91％となり､ orforglipron両用量はセマグルチド (7mg､ 14mg) に対して非劣性を達成し､ 優越性も示した｡ 安全性は､ GLP-1受容体作動薬クラスと概ね一致していたが､ 消化器系有害事象､ 治療中止､ 脈拍数増加はorforglipronで高頻度であった｡ 試験結果はLancet誌に発表された｡ 

📘原著論文

Efficacy and safety of once-daily oral orforglipron compared with oral semaglutide in adults with type 2 diabetes (ACHIEVE-3): a multinational, multicentre, non-inferiority, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2026 Feb 26:S0140-6736(26)00202-3. doi: 10.1016/S0140-6736(26)00202-3. Online ahead of print. PMID: 41765029

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

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背景

食事や水分摂取の制限なしの1日1回経口GLP-1受容体作動薬

Orforglipronは､ 食事や水分摂取の制限なしで1日1回経口投与可能な新規のGLP-1受容体作動薬である｡

本研究では､ メトホルミンで管理不十分な2型糖尿病患者において､ orforglipronと経口セマグルチドの有効性･安全性を比較した｡

研究デザイン

52週HbA1c平均変化量にて､ 非劣性検証

本研究は､ 日本を含む5ヵ国多施設共同で実施された52週間の無作為化･非盲検･実薬対照第Ⅲ相試験 (ACHIEVE-3) である｡ メトホルミンで管理不十分な2型糖尿病患者を対象に､ orforglipron (12mg､ 36mg) 群､ セマグルチド (7mg､ 14mg) 群に1:1:1:1で無作為に割り付けた｡

52週時点のHbA1c平均変化量について､ orforglipron 36mgとセマグルチド14mg､ ならびにorforglipron 12mgとセマグルチド7mgを比較し､ 非劣性 (マージン0.3％) を検証した｡ 非劣性達成後､ 優越性についても検証した｡

結果

orforglipronの両用量群で非劣性･優越性を確認

1,698例をorforglipron群 (12 mg : 424例､ 36 mg : 423例)､ セマグルチド群 (7 mg : 426例､ 14 mg : 425例) に無作為化した｡

ベースラインHbA1c (8.3％) からの52週でのHbA1c平均変化量に基づき､ 非劣性が確認された｡ さらに､ orforglipron両用量はセマグルチド両用量に対して優越性を示した｡

52週HbA1c平均変化量

• orforglipron 12mg : -1.71％ (SE 0.07)
• orforglipron 36mg : -1.91％ (SE 0.08)
• セマグルチド7mg : -1.23％ (SE 0.05)
• セマグルチド14mg : -1.47％ (SE 0.06)

推定治療差

• orforglipron 12mg vs セマグルチド7mg : -0.48％ (95％CI -0.65~-0.31､ p<0.0001)
• orforglipron 36mg vs セマグルチド14mg : -0.44％ (95％CI -0.62~-0.26､ p<0.0001)
• orforglipron 12mg vs セマグルチド14mg : -0.24％ (95％CI -0.41~-0.072､ p=0.0050)
• orforglipron 36mg vs セマグルチド7mg : -0.68％ (95％CI -0.85~-0.50､ p<0.0001)

消化器症状が高頻度に発現

消化器症状が高頻度であったが､ 多くは中等度以下であった｡ 有害事象による治療中止､ 脈拍数増加はorforglipron群で多かった｡

消化器症状

• orforglipron : 12mg群249例 (59％)､ 36mg群245例 (58％)
• セマグルチド : 7mg群157例 (37％)､ 14mg群193例 (45％)

有害事象による治療中止

• orforglipron : 12mg群37例 (9％)､ 36mg群41例 (10％)
• セマグルチド : 7mg群19例 (4％)､ 14mg群21例 (5％)

平均脈拍数の増加

• orforglipron : 12mg群3.7bpm､ 36mg群4.7bpm
• セマグルチド : 7mg群1.0bpm､ 14mg群1.5bpm

試験期間中の死亡

• orforglipron : 12mg群1例､ 36mg群1例
• セマグルチド : 7mg群2例

結論

orforglipronはセマグルチドに非劣性

著者らは､ ｢orforglipronは､ 52週時点のHbA1c変化量においてセマグルチドに対し非劣性および優越性を示した｡ 安全性プロファイルはGLP-1受容体作動薬クラスと一致していたものの､ 消化器系有害事象､ 治療中止､ 脈拍数増加はorforglipronでセマグルチドよりも高かった｣ と報告している｡