EGFR遺伝子変異を有する切除不能Ⅲ期非小細胞肺癌患者において､ CRT後のオシメルチニブ投与の有効性について､ プラセボを対照に検証した第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験LAURAの結果より､ PFSの有意かつ大幅な延長が示された｡ 米･Emory UniversityのSuresh S. Ramalingam氏が発表した｡ 同試験の詳細は､ N Engl J Med (2024年6月2日オンライン版) に同時掲載された¹⁾｡

デュルバルマブ地固め療法の有効性は不明

NSCLC患者の約20~30％は診断時に局所進行性のIII期を呈しており､ そのうち60~90％は切除不能な病変を有している｡上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異は切除不能なIII期NSCLC 患者の最大3分の1で報告されているが､ 同患者に対する分子標的治療は承認されていない｡

根治的化学放射線療法（CRT）後に進行が認められない症例に対する標準治療は､ 抗PD-L1抗体デュルバルマブによる地固め療法であるが､ PACIFIC試験²⁾の事後解析において､ 切除不能なIII期EGFR陽性NSCLC患者に対するデュルバルマブによる地固め療法の有効性は明確ではなかった｡

第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬オシメルチニブは､ EGFRm 進行/転移性NSCLCおよび切除可能なIIB~IIIA期のEGFR陽性NSCLCの術後療法としても推奨されている｡ 本試験では､ CRT後の地固め療法としてのオシメルチニブの有効性および安全性が検証された｡

主要評価はBICR判定によるPFS

対象

白金製剤ベースの根治的CRT後に病勢進行を認めない､ 局所進行/切除不能のIII期EGFR陽性NSCLC患者

WHO PS 0/1､ 18歳以上 (日本では20歳以上) を条件とした｡

方法

以下2群に2 : 1の割合で無作為で割り付けた｡

• オシメルチニブ群 : 143例

(オシメルチニブ80mgを1日1回経口投与)

• プラセボ群 : 73例

(プラセボを1日1回経口投与)

評価項目

主要評価項目

盲検独立中央判定(BICR)評価によるRECISTv1.1に基づくPFS

副次的評価項目

全生存期間(OS)､ BICR評価による中枢性 (CNS) 疾患の進行のない生存期間(CNS PFS)､ 奏効率(ORR)､ 奏効期間(DOR)､ 健康関連QOL､ 安全性

mPFSは39.1ヵ月､ 増悪リスクを84％低減

患者背景

両群間で概ね同様であったものの､ WHO PSが0の患者の割合は､ オシメルチニブ群 (56％) がプラセボ群 (42％) に比べ高かった｡

• 年齢中央値 : 62~64歳
• 男性割合 : 37~42%
• 喫煙歴なし : 67~71%
• アジア人 : 81~85%
• WHO PS 0 : 42~56%
• 腺癌 : 95~97%
• EGFR exon 19欠失変異 : 52~59%
• EGFR exon21 L858R点突然変異 : 41~48%

治療状況

治療期間*の中央値

• オシメルチニブ群 : 23.7ヵ月

(範囲0.3-62.4ヵ月)

• プラセボ群 : 7.9ヵ月

(範囲0.5-56.2ヵ月)

*投与中断期間を除く

追跡期間中央値

• オシメルチニブ群 : 22.0ヵ月

(範囲 <0.1-60.6ヵ月)

• プラセボ群 : 5.6ヵ月

(範囲 <0.1-49.7ヵ月)

病勢進行または死亡イベント数

• オシメルチニブ群 : 57件
• プラセボ群 : 63件

主要評価項目

PFS中央値(95%CI)

• オシメルチニブ群 : 39.1ヵ月

(31.5ヵ月-NC)

• プラセボ群 : 5.6ヵ月

(3.7-7.4ヵ月)

HR 0.16 (95%CI 0.10-0.24)､ p<0.001

PFS率(12ヵ月時､ 24ヵ月時)

(N Engl J Med 2024年6月2日オンライン版)

• オシメルチニブ群 : 74%(95%CI 65-80%)､ 65% (56-73%)
• プラセボ群 : 22% (13-32%)､ 13% (6-22%)

サブグループ解析

解析に十分なイベントのある全てのサブグループにおいて､ オシメルチニブ群のプラセボ群に対するPFS延長の優位性が一貫して認められた｡

• WHO PS 0 : HR 0.17

(95%CI 0.10-0.28)

• WHO PS 1 : HR 0.34

(同 0.20-0.56)

副次評価項目

局所進行の発生率

• オシメルチニブ群 : 21%
• プラセボ群 : 48%

遠隔転移の発生率

• オシメルチニブ群 : 16%
• プラセボ群 : 37%

新規病変*の発生率

*(新規脳病変､ 新規肺病変)

• オシメルチニブ群 : 22% (8%､ 6%)
• プラセボ群 : 68% (29%､ 29%)

OSはimmature

36ヵ月時OS率

今回はOS率(36ヵ月時)の中間解析の結果が報告され､ maturiyは20％ (オシメルチニブ群20％､ プラセボ群21％) とimmatureな状態だった｡

• オシメルチニブ群 : 84%

(95%CI 75-89%)

• プラセボ群 : 74%

(同57-85%)

HR 0.81 (95%CI 0.42-1.56)､ p=0.53

プラセボ群では､ BICR評価で増悪が認められた患者の81％がオシメルチニブ群にクロスオーバーしていた｡

ORR(95%CI)

• オシメルチニブ群 : 57%

(49-66%)

• プラセボ群 : 33%

(22-45%)

オッズ比 2.77 (1.54-5.08)

DOR中央値(95%CI)

• オシメルチニブ群 : 36.9ヵ月

(30.1ヵ月-NC)

• プラセボ群 : 6.5ヵ月

(3.6-8.3ヵ月)

安全性評価

有害事象 (AE)

原因に関わらず最も多かったAEは､ 放射線肺炎 (オシメルチニブ群48％､ プラセボ群38％)､ 下痢(同36％､ 14％)､ 発疹 (同24％､ 14％) であった｡

Grade3以上の治療関連AE発現率

• オシメルチニブ群 : 13%
• プラセボ群 : 3%

投与中断に至ったAE発現率

• オシメルチニブ群 : 56％
• プラセボ群 : 25％

投与薬減量に至ったAE発現率

• オシメルチニブ群 : 8％
• プラセボ群 : 1％

投与中止に至ったAE発現率

• オシメルチニブ群 : 13％
• プラセボ群 : 5％

オシメルチニブ地固めが新しい標準治療に

Ramalingam氏は ｢根治的化学放射線療法後に病勢進行のない､ 局所進行/切除不能なIII期のEGFR陽性NSCLC患者において､ オシメルチニブによる地固め療法はプラセボと比較し､ PFSを有意に延長させることが示された｡ この結果からオシメルチニブは､ 同患者の新しい標準治療となるであろう｣ と報告した｡

出典

1) N Engl J Med. 2024年6月2日オンライン版

2) J Clin Oncol. 2022; 40: 1301-1311.