Mancusoらは､ インヒビター有無を問わない12歳以上の血友病A患者に対する活性化第Ⅷ因子模倣二重特異性抗体Mim8 (denecimig) の予防投与の有効性･安全性について､ 第Ⅲ相試験 (FRONTIER2) で検証した｡ その結果､ 試験前に出血時治療のみ実施の患者では､ Mim8週1回および月1回投与で出血時治療と比較して､ 治療を要する出血の年間発生率がそれぞれ96%､ 99%低下した (いずれもp<0.001)｡ 試験前に定期補充療法を受けていた対象者における患者内比較でも､ 治療を要する出血の年間発生率は週1回および月1回投与でそれぞれ54%､ 43%低下した (いずれもp=0.006)｡ 試験結果はNEJM誌に発表された｡ 

📘原著論文

Mim8 Bispecific Antibody Prophylaxis in Hemophilia A with or without Inhibitors. N Engl J Med. 2026 Apr 30;394(17):1696-1709. PMID: 42054679

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

エミシズマブ投与中の患者が除外されたことから､ インヒビター保有患者の登録数は少なく､ この集団に対する結果の一般化には注意が必要です｡

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背景

新たな二重特異性抗体Mim8

Mim8 (denecimig) は､ 活性化第Ⅷ因子模倣二重特異性抗体であり､ 第Ⅷ因子インヒビターの有無を問わず､ 血友病A患者における出血予防を目的として開発された｡

研究デザイン

定期補充療法の実施有無別で検証

本第Ⅲ相無作為化比較試験 (FRONTIER2) では､ インヒビターの有無を問わず12歳以上の血友病A患者を対象とした｡

試験前に､ 定期補充療法を受けず出血時治療のみを受けていた患者は､ 出血時治療継続群 (第1群)､ Mim8週1回投与群 (第2a群)､ 月1回投与群 (第2b群) に1:1:1で割り付けた｡

run-in期に血液凝固因子製剤による定期補充療法を実施していた患者は､ Mim8週1回投与群 (第3群) または月1回投与群 (第4群) に1:1で割り付けた｡

Mim8は固定注射容量0.8mLとして､ 体重区分に応じた用量を投与した｡

主要評価項目は､ 治療を要する出血イベント (凝固因子製剤で治療された出血) の年間発生率とし､ 第1主要評価項目では､ 第2a群･第2b群を第1群と比較し､ 第2主要評価項目では､ 第3群･第4群を､ run-in期の予防療法と患者内で比較した｡

結果

出血時治療のみコホート : 出血イベント95%超低下

試験前出血時治療コホートでは､ 58例が無作為化された (第1群 : 17例､ 第2a群 : 21例､ 第2b群 : 20例)｡

治療を要した出血イベント年間発生率において､ 第1群と比較した相対減少率は､ 第2a群で96.4%､ 第2b群で98.7%と有意に低下した (いずれもp<0.001)｡

治療を要した出血イベント推定平均年間発生率

• 第2a群 : 0.57 (95%CI 0.25~1.30)
• 第2b群 : 0.20 (95%CI 0.06~0.71)
• 第1群 : 15.76 (95%CI 10.70~23.20)

定期補充療法コホート : 出血イベント40%超低下

試験前定期補充療法コホートでは､ 196例が無作為化された (第3群/第4群に各98例)｡

治療を要した出血イベント年間発生率は､ 第3群で54.0%､ 第4群で42.8%と有意に低下した (いずれもp=0.006)｡

治療を要した出血イベント推定平均年間発生率

• 第3群 : 2.25 (95%CI 1.37~3.71)

　　第3群run-in期 : 4.90 (95%CI 3.65~6.56)

• 第4群 : 1.78 (95%CI 1.18~2.71)

　　第4群run-in期 : 3.12 (95%CI 2.25~4.32)

注射部位反応は4,005回の注射中103回 (2.6%) に報告された｡ 血栓塞栓イベント､ または中和性抗Mim8抗体を示す臨床的所見が報告された患者はいなかった｡

結論

Mim8予防療法の優越性を確認

著者らは､ ｢第Ⅷ因子インヒビターの有無を問わない血友病A患者に対するMim8予防療法は､ 要治療出血イベント年間発生率について､ 出血時治療および血液凝固因子製剤による定期補充療法よりも優れていた｣ と報告している｡