Moraらは､ 2型糖尿病の成人を対象に､ GLP-1受容体･アミリン受容体･カルシトニン受容体作動薬zenagamtide (旧名amycretin) 経口投与の有効性および安全性について､ プラセボと比べた用量反応関係を多施設共同･第Ⅱ相無作為化比較試験で検討｡ その結果､36週時のHbA1cは､ zenagamtide 6mg群､ 25mg群､ 50mg群の全3用量でプラセボ群と比べて有意に改善した｡ 試験結果はLancet誌に発表された｡

📘原著論文

Efficacy and safety of once-daily oral zenagamtide, a novel unimolecular GLP-1 and amylin receptor agonist, in adults with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, parallel, double-blind, placebo-controlled, dose-finding, phase 2 trial. Lancet. 2026 Jul 30:S0140-6736(26)01247-X. Online ahead of print. PMID: 42532079

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

試験期間が36週間と短く､ 2型糖尿病患者における経口zenagamtideの血糖改善および体重減少効果を十分に評価できず､ 長期的な安全性も検討できませんでした｡ 特に高用量への曝露期間が短く､ 6 mg群の28週間に対して25 mg群では20週間､ 50 mg群では16週間でした｡

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🔢 HOMA-IR

主疾患2型糖尿病のメイン計算ツール

🔢 グリコアルブミンからHbA1cへの換算

主要評価項目HbA1cに直結する換算計算

背景

2型糖尿病における経口zenagamtideの用量反応関係は未確立

zenagamtideはGLP-1受容体､ アミリン受容体､ カルシトニン受容体の3つの受容体に作用する単分子ペプチド作動薬である｡ 本試験は､ 2型糖尿病の成人におけるzenagamtide (旧名amycretin) の1日1回経口投与の有効性および安全性について､ プラセボと比べた用量反応関係を検討する目的で実施された｡

研究デザイン

2型糖尿病の成人186例をzenagamtide 3用量群とプラセボ群に無作為化

本試験は､ 11ヵ国の医療機関83施設で実施された36週間の多施設共同･二重盲検･プラセボ対照の用量設定第Ⅱ相無作為化比較試験である｡ 試験は3週間のスクリーニング期間､ 36週間の介入期間､ 4週間の追跡期間で構成された｡ 対象は､ 18~75歳でHbA1c 7.0~10.0% (53~86mmol/mol) の2型糖尿病を有し､ メトホルミンを安定用量で投与され (SGLT2阻害薬の併用の有無は問わない)､ BMIが23.0~50.0kg/m²の成人であった｡

186例が経口zenagamtideまたはプラセボに5:1で無作為に割り付けられ､ さらにzenagamtide投与群は3つの用量群に1:1:1で割り付けられた*｡ プラセボ群は各投与スケジュールに対応する群に同様に割り付けられた｡

• zenagamtide 6mg群 (54例)
• zenagamtide 25mg群 (51例)
• zenagamtide 50mg群 (51例)
• プラセボ群 (30例)

開始用量はいずれも1.5mgで､ 維持用量 (6mg･25mg･50mg) に達するまで4週ごとに増量した

*無作為化はスクリーニング時のHbA1c (8.5%未満または8.5%以上) と居住国 (日本またはその他の国) で層別化された｡ 患者と試験スタッフは各用量水準の中でzenagamtideかプラセボかについて盲検化された

主要評価項目はベースラインから36週までのHbA1c変化量で､ 無作為化された全例で評価された**｡ 安全性は無作為化され､ 治験薬の投与を受けた全例で評価された｡

**主要評価項目は､ レスキュー薬を用いない治療下データに基づく有効性エスティマンドに基づき評価した

結果

36週のHbA1cは3用量いずれにおいてもプラセボと比べ有意に低下

2024年8月7日~12月27日に､ スクリーニングを受けた915例のうち186例 (20%) が経口zenagamtide 6mg群､ 25mg群､ 50mg群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ､ 全解析対象集団に組み入れられた｡ 各群のベースラインのHbA1c平均値は7.9~8.1%であった｡

36週時のHbA1cのベースラインからの推定平均変化量は､ zenagamtide 6mg群で-0.9%㌽ (プラセボ群との推定治療差 -0.5%㌽, 95%CI -1.04~-0.04%㌽, p=0.033)､ 25mg群で-1.3%㌽ (-0.99%㌽, 95%CI -1.49~-0.49%㌽, p=0.0001)､ 50mg群で-1.4%㌽ (-1.09%㌽, 95%CI -1.59~-0.59%㌽, p<0.0001) であり､ いずれの用量においてもプラセボ群と比べて有意に低下した｡

消化器系有害事象の頻度は用量の増大に伴い上昇

最も多くみられた有害事象は消化器系有害事象であり､ 発現率はzenagamtide 6mg群で54例中14例 (26%)､ 25mg群で51例中21例 (41%)､ 50mg群で51例中24例 (47%)､ プラセボ群で30例中7例 (23%) であった｡ 重篤な有害事象は全186例中7例 (4%) から報告があり､ いずれもzenagamtide群であった (6mg群2例､ 25mg群2例､ 50mg群3例)｡ 試験期間中の死亡はなかった｡

結論

全3用量でHbA1cを有意に改善

著者らは ｢2型糖尿病患者において､ zenagamtide1日1回経口投与は6､ 25､ 50 mgの全3用量でプラセボと比べてベースラインから36週までのHbA1cを臨床的に意義があるレベルに､ かつ有意に改善した｣ と報告した｡