Aggarwalらは､ 米食品医薬品局 (FDA) の有害事象報告システムを用いた横断研究において､ 抗PD-1/PD-L1抗体と偽癌性軟属腫 (ケラトアカントーマ) および皮膚扁平上皮癌 (cSCC) との関連について検討｡ その結果､ 有意な関連が認められた｡ 本研究はJAMA Dermatolにおいて発表された｡ 

📘原著論文

Keratoacanthoma and Cutaneous Squamous Cell Carcinoma With PD-1 and PD-L1 Inhibitor Use. JAMA Dermatol. 2024 Apr 10:e240390. PMID: 38598190

👨‍⚕HOKUTO監修医コメント

Impactの強い研究結果ですが､ レセプトデータベース研究の限界で研究仮説の提唱に留まります｡ 結論ではsuggestを使用していますが､ might be undiagnosed and untreatedとしたほうがより科学的です｡

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【一挙紹介】免疫関連有害事象

安全性シグナルの有意性を検討

抗PD-1/PD-L1抗体は､ 悪性黒色腫やメルケル細胞癌､ 局所進行性転移性cSCCの治療薬として承認されている｡ 抗PD-1/PD-L1抗体と高分化型原発性cSCCのサブタイプであるケラトアカントーマとの間の安全性シグナルは､ FDAによって評価されている｡ 本解析は､ 抗PD-1/PD-L1抗体とケラトアカントーマおよびcSCCとの間に有意な安全性シグナルが存在するかどうかを明らかにすることを目的とした｡

FDAの有害事象報告を利用

方法

横断研究｡ disproportionality analysis(不均衡分析)を実施し､ 安全性シグナルを同定した｡

対象

FDAの有害事象報告システム (FAERS) による有害事象報告

2004年1月~23年5月

有意な安全性シグナルあり

抗PD-1/PD-L1抗体に関連する有害事象

• 総計 : 15万8,000例

最も多い適応症は非小細胞肺癌2万例､ 悪性黒色腫1万5,000例､ 腎細胞癌4,000例

• ケラトアカントーマの発症 : 43例

43例全てで､ 抗PD-1/PD-L1抗体を疑われる薬剤として記載

• cSCCの発症 : 83例

83例中70例 (84％) で抗PD-1/PD-L1抗体を疑われる薬剤として記載

13例 (16％) で併用薬剤として記載

PD-1/PD-L1使用中にケラトアカントーマ/cSCCを最も発症しやすかったのは､ 60~79歳の患者であった。

抗PD-1/PD-L1抗体の中止に至った報告数

• ケラトアカントーマ : 55％

補足情報を有する22例のうち12例

• cSCC : 62％

37例中23例

中止に至った理由は非特定

抗PD-1/PD-L1抗体の中止･減量後に回復した報告数

• 抗PD-1/PD-L1抗体関連ケラトアカントーマ : 100％

10例全て

• 抗PD-1/PD-L1抗体関連cSCC : 59％

17例中10例

1例の報告では､ 抗PD-1/PD-L1抗体の再投与後にケラトアカントーマが発生

抗PD-1/PD-L1抗体との関連

• ケラトアカントーマ : 有意な安全性シグナルあり

ROR : 9.7 (95%CI 7.1-13.3)

• cSCCの関連 : 有意な安全性シグナルあり

ROR : 3.0 (95%CI 2.5-3.4)

抗PD-1/PD-L1抗体による層別化時の関連

• ケラトアカントーマ : ニボルマブ､ ペムブロリズマブで有意な安全性シグナルあり
• cSCC : ペムブロリズマブ､ セミプリマブで有意な安全性シグナルあり

今後のさらなる研究を

著者らは､ ｢ケラトアカントーマおよびcSCCにおいて､ 抗PD-1/PD-L1抗体と間に有意な安全性シグナルが認めたものの､ 全てのケラトアカントーマやcSCC症例がFAERSに報告されているわけではないため､ 症例数は過小評価されている可能性がある｣ と述べている｡ また､ disproportionality analysisでは因果関係は明らかにならないことから､ 今後のさらなる症例報告や症例対照研究､ 無作為化比較試験が必要である点を研究の限界として挙げている｡