Nissenらは､ 肝臓でのリポ蛋白(a)合成を抑制する長期持続型低分子干渉RNA (siRNA) 薬lepodisiranの安全性と有効性を第III相無作為化比較試験ALPACAで検討した｡ その結果､ lepodisiranの投与により､ 60~180日目の血清リポ蛋白(a)値が平均して最大93.9％ポイント低下したことが示された｡ 試験結果はNEJM誌に発表された｡

📘原著論文

N Engl J Med. 2025 May 1;392(17):1673-1683. PMID: 40162643

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

リポタンパク(a)濃度の増加は黒人に多く見られるため､ 本研究では黒人の参加者が少なかったことからさらなる研究が必要です｡

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Lancet. 2025 Mar 28:S0140-6736(25)00507-0.

背景

lepodisiranの安全性と有効性は不明

リポ蛋白(a)高値は､ アテローム動脈硬化性心血管疾患との関連が知られている｡ lepodisiranは､ 長期間持続型低分子干渉RNA製剤であり､ 肝臓でのリポ蛋白(a)合成を阻害する新しい治療アプローチであるが､ その安全性と有効性は明らかでない｡

研究デザイン

主要評価項目はベースラインからの血清リポ蛋白(a)値の時間平均変化率

lepodisiranの投与方法を変えた5群に割り付け､ 皮下注射で投与した｡

• 16mgを0日目と180日目に投与 (16mg群)
• 96mgを0日目と180日目に投与 (96mg群)
• 400mgを0日目と180日目に投与 (400mg-400mg群)
• 400mgを0日目に投与､ 180日目にプラセボを投与 (400mg-プラセボ群)
• プラセボを0日目と180日目に投与 (プラセボ群)

主要評価項目は､ 60~180日目における血清リポ蛋白(a)値のベースラインからの時間平均変化率であった｡ 解析時には､ 0日目に400mgを投与した2群のデータは統合した｡

結果

lepodisiranで60~180日目の血清リポ蛋白(a)平均値が低下

320例が割り付けられ､ 0日目のリポ蛋白(a)の中央値は253.9nmol/Lであった｡

60~180日目における血清リポ蛋白(a)の0日目からの時間平均変化率 (プラセボ群との差) は以下の通りであり､ lepodisiran投与後60~180日目の血清リポ蛋白(a)平均値が用量依存的に低下した｡

• 16mg群: -40.8％㌽ (95％CI -55.8~-20.6%㌽)
• 96mg群: -75.2％㌽ (同 -80.4~-68.5％㌽)
• 400mg群 (2群統合): -93.9％㌽ (同 -95.1~-92.5％㌽)

30~360日目の変化率は､ 以下の通りであった｡

• 16mg群: -41.2％㌽ (同 -55.4~-22.4％㌽)
• 96mg群: -77.2％㌽ (同 -81.8~-71.5％㌽)
• 400mg-プラセボ群: -88.5％㌽ (同 -90.8~-85.6％㌽)
• 400mg-400mg群: -94.8％㌽ (同 -95.9~-93.4％㌽)

35例に重篤な有害事象が発生したが､ 医師がlepodisiranやプラセボとの関連を認めたものはなかった｡

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