FLT3遺伝子内縦列重複 (FLT3-ITD) 変異陽性急性骨髄性白血病(AML)に対する造血幹細胞移植 (HSCT) 後の維持療法におけるFLT3阻害薬ギルテリチニブの有効性および安全性を検証した第III相国際共同プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験BMT-CTN 1506 (MORPHO) の主解析の結果から､ 主要評価項目である無再発生存期間(RFS)の改善は認められなかった｡ 2023年6月8~11日に開催された欧州血液学会 (EHA 2023) において､ Johns Hopkins UniversityのMark J Levis氏が発表した｡

試験の概要

対象

FLT3-ITD変異陽性のAMLで､ 寛解導入療法後 (2サイクル以下) に初回完全寛解を達成し､ その後1年以内にHSCT施行予定の患者

方法

16カ国110施設において､ 導入療法および強化療法後に488例を登録し､ HSCTを施行した｡HSCT施行から30~90日以内に､ 対象を以下の2群に1:1でランダムに割り付けた｡

 ･ ギルテリチニブ120mg/日投与群：178例

 ･ プラセボ群：178例

造血幹細胞生着後から24カ月間投与を継続し､ 定期的に微小残存病変 (MRD) を測定した

移植前､ ランダム化前､ 移植後3､ 6､ 12､ 18および24カ月後に検体 (骨髄穿刺液) 採取し､ PCR＋NGS (次世代シーケンシング) を用いたFLT3-ITD変異を感度1×10⁻⁶以下で検出

評価項目

<主要評価項目> 無再発生存期間 (RFS)

<副次評価項目> 全生存期間 (OS)､ HSCT前後の微小残存病変(MRD)の有無がRFS､ OSに与える影響､ 無イベント生存期間 (EFS)､ 非再発死亡率､ 急性および慢性移植片対宿主病 (GVHD)､ 感染症の発症

結果

患者背景

ギルテリチニブ群､プラセボ群で同様であった

年齢中央値は両群とも53歳で､ 男性の割合：51％ vs 52％ (ギルテリチニブ群 vs プラセボ群)､ アジア人：29％ vs 33％､ MRD検出率はHSCT施行前10⁻⁴以上：22％ vs 21％､ HSCT施行前10⁻⁶以上：47％ vs 47％､ HSCT施行前または施行後10⁻⁶以上：50％ vs 51％であった｡

24カ月間の治療完了率

 ･ ギルテリチニブ群：52.8％

 ･ プラセボ群：53.9％

RFS(ITT解析)

イベント件数

 ･ ギルテリチニブ群：45件

 ･ プラセボ群：58件

2年RFS率 (95％CI)

 ･ ギルテリチニブ群：77.2％ (70.1-82.8％)

 ･ プラセボ群：69.9％ (62.4-76.2％)

HR: 0.679､95%CI 0.459-1.005､両側P=0.0518

OS

イベント件数

 ･ ギルテリチニブ群：41件

 ･ プラセボ群：45件

HR 0.846 (95％CI 0.554-1.293)､ P=0.4394

RFSサブグループ解析

HSCT施行前または施行後のMRD (10⁻⁶以上) 検出の有無別

･MRD陽性群

HR 0.515 (95%CI 0.316-0.838)､ P＝0.0065

･MRD陰性群

HR 1.213 (95%CI 0.616-2.387)､ P＝0.575

OSサブグループ解析

HSCT施行前または施行後のMRD (10⁻⁶以上) 検出の有無別

･MRD陽性群

HR 0.514 (95%CI 0.331-0.798)､ P＝0.0025

有害事象 (AE)

急性GVHD (グレード2-4)､ 慢性GVHD

 ･ ギルテリチニブ群：18.5％､ 52.2％

 ･ プラセボ群：20.3％､ 42.4％

感染症 (グレード3以上)

 ･ ギルテリチニブ群：32.6％

 ･ プラセボ群：21.5％

薬剤関連TEAE (治験薬投与下のAE) による脱落､ 治療中断､ グレード3以上

 ･ ギルテリチニブ群：15.2％､ 18.0％､ 61.2％

 ･ プラセボ群：7.9％､ 6.8％､ 25.4％

好中球減少 (24.7％ vs 7.9％)､ 血小板減少 (15.2％ vs 5.6％)､ 貧血 (6.2％ vs 1.7％)

Levis氏らの結論

HSCT施行前後にMRDを検出したFLT3-ITD変異陽性AML患者では､ ギルテリチニブによるHSCT後維持療法は標準治療となりうる｡