Munir氏らは､ 未治療の慢性リンパ性白血病 (CLL) 患者を対象に､ BTK阻害薬イブルチニブ+BCL-2阻害薬ベネトクラクス併用療法とフルダラビン+シクロホスファミド+リツキシマブ (FCR) 療法の効果について､ 第III相多施設共同非盲検無作為化比較試験FLAIRを用いて比較検討した｡ その結果､ CLLに対し測定可能残存病変 (MRD) に基づいて投与期間を最適化するイブルチニブ+ベネトクラクス併用療法は､ FCR療法と比較して､ 無増悪生存期間 (PFS) と全生存期間 (OS) を改善させた｡ 本研究はNEJM誌において発表された｡

📘原著論文

Chronic Lymphocytic Leukemia Therapy Guided by Measurable Residual Disease. N Engl J Med. 2023 Dec 10. PMID: 38078508

👨‍⚕HOKUTO監修医コメント

RCTの中間解析結果です｡ RCTは統計解析方法は以前までは非常にシンプルであったのですが､ 臨床試験の中間解析方法としてO’Brien and Flemingの方法が採用され複雑化しています｡

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CLLの病期分類 (改訂Rai分類)

CLLの病期分類 (Binet分類)

CLLの治療開始基準

CLLの治療効果判定

FCR

フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ

研究の背景

化学免疫療法に比べて､ イブルチニブ+ベネトクラクス併用療法はCLL患者の転帰を改善することが報告されているが､ 同療法とMRDに応じた治療期間の個別化が､ FCR療法と比較して有効であるか否かは不明であった｡

研究デザイン

対象

未治療のCLL患者 : 523例

介入

患者を1 : 1の割合で無作為に割り付けた｡

• イブルチニブ+ベネトクラクス併用群 (260例)

イブルチニブを2ヵ月間､ 1日1回経口投与､ その後ベネトクラクスを追加した併用療法を､ MRDに基づく中止基準を満たすか､ 病勢進行または許容できない毒性作用の発現に至るまで､ 最長で6年間実施｡ 併用療法実施期間は末梢血と骨髄で評価したMRDが検出不能となるまでの期間の2倍とした｡

• FCR群 (263例)

1サイクル28日で6サイクル投与

主要評価項目

PFS

副次評価項目

OS､ 奏効率､ MRD未検出の割合､ 安全性

研究結果

主要評価項目

追跡期間中央値43.7ヵ月の時点で､ 両群ともPFS中央値は未到達であったが､ 病勢進行または死亡した患者の割合はイブルチニブ+ベネトクラクス群がFCR群に比べて有意に高かった。

• イブルチニブ+ベネトクラクス併用群 : 4.6％
• FCR群 : 28.5％

HR 0.13 (95％CI 0.07-0.24)､ p<0.001

3年無増悪生存率はそれぞれ97.2％､ 76.8％であった｡

副次評価項目

OS

両群とも中央値は未到達であったが､ 死亡はイブルチニブ+ベネトクラクス併用群で9例､ FCR群で25例認められた｡

HR 0.31 (95％CI 0.15-0.67) 

MRD未検出の割合

治療から3年後､ イブルチニブ+ベネトクラクス併用群の58.0％がMRD未検出により治療を中止した｡ 5年後では､ 同群の65.9％で骨髄MRDが､ 92.7％で末梢血MRDが検出されなかった｡

安全性

感染症リスクは両群で同程度であった｡

心臓の重篤な有害事象を発症した患者の割合は､ イブルチニブ+ベネトクラクス併用群がFCR群に比べて高かった｡

結論

MRDを指標とするイブルチニブ+ベネトクラクス併用療法は､ FCR療法と比較して未治療CLL患者のPFSを改善し､ OSも良好であった｡