相同組換え修復 (HRR) 関連遺伝子変異を有する転移性去勢感受性前立腺癌 (mCSPC) を対象に､ PARP阻害薬ニラパリブ (NIRA) のアンドロゲン受容体経路阻害薬 (ARPI) アビラテロン+プレドニゾン (AAP) への上乗せの有効性および安全性をAAP+プラセボと比較評価した国際多施設共同第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験AMPLITUDEの結果から､ 画像上のPFSおよび症状の増悪までの時間 (TSP) が有意に改善した｡ 英･University College LondonのGerhardt Attard氏が発表した｡

背景

HRR陽性mCRPCではrPFSが有意に改善

HRR遺伝子変異を有するmCSPCは予後不良である¹⁾｡ mCSPCにおいて､ アンドロゲン除去療法 (ADT) ±ドセタキセル+ARPIが標準治療とされている｡

第Ⅰb相試験BEDIVEREでは､ NIRAとAAPとの間に薬物間相互作用がないことが確認された²⁾｡ また､ HRR遺伝子変異を有する転移性去勢抵抗性前立腺癌 (mCRPC) 患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験MAGNITUDEでは､ プラセボ+AAPと比べてNIRA+AAPで画像上の無増悪生存期間 (rPFS) 中央値が有意に改善した³⁾｡

そこで第Ⅲ相試験AMPLITUDEでは､ さらに早期のHRR遺伝子変異を有するmCSPC患者を対象に､ NIRA+AAPの有効性および安全性が評価された｡

試験の概要

対象はHRR変異≧1を有するmCSPC

BRCA1､ BRCA2､ BRIP1､ CDK12､ CHEK2､ FANCA､ PALB2､ RAD51B､ RAD54Lのうち1つ以上のHRR遺伝子に変異を有するmCSPC患者696例が以下の2群に1 : 1で無作為に割り付けられた｡

• NIRA+AAP群 : 348例

NIRA200mg+アビラテロン1,000mg+プレドニゾン5mgを1日1回+ADT

• AAP群 : 348例

NIRAの代わりにプラセボを投与

対象患者は最大6ヵ月のADT､ 最大6サイクルのドセタキセル療法､ 最大45日間のAAPを受けていた｡ 層別因子は遺伝子変異 (BRCA2､ CDK12､ それ以外)､ ドセタキセルの前治療歴 (あり､ なし)､ 腫瘍量 (高､ 低) であった｡

主要評価項目はrPFS､ 階層的検定実施

主要評価項目は担当医師によるrPFS､ 重要な副次評価項目はTSP､ 全生存期間 (OS)､ 安全性であった｡

本試験では､ 主要評価項目および2つの重要な副次評価項目に対して､ グラフィカルアプローチによる群逐次解析デザインが採用された｡ 解析は階層的に行われ､ まずBRCA1/2変異を有する患者群､ 次いでHRR変異を有する全集団に対して検定が実施された｡

今回の発表は､ データカットオフが2025年1月7日､ 追跡期間中央値30.8ヵ月におけるrPFSの最終解析およびTSPとOSの最初の中間解析に基づく｡

試験の結果

患者背景は両群で同様

患者背景はNIRA+AAP群/AAP群の両群間でバランスが取れていた｡ 年齢中央値はそれぞれ68歳/67歳､ 初回診断時グリソンスコア≧8は79％/75％､ 診断時の病期がM1は86％/87％､ 高腫瘍量は77％/78％､ ドセタキセルの前治療歴ありは両群とも16％､ BRCA1/2変異は55％/56％であった｡

rPFS中央値は未到達､ 画像上の増悪･死亡リスクが37%低減

全集団におけるrPFS中央値はAAP群の29.5ヵ月 (95％CI 25.8ヵ月-NR) と比べてNIRA+AAP群で未到達と有意に改善した (HR 0.63 [95％CI 0.49-0.80]､ p=0.0001)｡

BRCA1/2変異陽性患者ではさらに良好な結果が示された (HR 0.52 [95％CI 0.37-0.72]､ p<0.0001)｡ その他のサブグループにおいてもNIRA+AAP群のベネフィットが概ね一貫して認められた｡

TSPも改善､ 症状進行リスクが50%低減

全集団におけるTSP中央値は両群とも未到達であり､ NIRA+AAP群で有意な改善を示した (HR 0.50 [95％CI 0.36-0.69]､ p<0.0001)｡

BRCA1/2変異陽性患者ではさらに良好な結果が示された (HR 0.44 [95％CI 0.29-0.68]､ p=0.0001)｡

OSは改善傾向も有意差は認められず

OSデータはimmatureで､ 全集団において両群間に有意差は認められなかったが､ NIRA+AAP群で改善傾向がみられた (HR 0.79 [95％CI 0.59-1.04]､ p=0.10)｡

BRCA1/2変異陽性患者でも同様に､ NIRA+AAP群で改善傾向が示された (HR 0.75 [95％CI 0.51-1.11]､ p=0.15)｡

BRCA1/2陽性で一貫してより良好な結果

BRCA1/2変異陽性例では､ 他の遺伝子変異陽性例よりもrPFS､ TSP､ OSが良好な傾向がみられた｡

次治療を受けた患者の割合は､ NIRA+AAP群77％/AAP群で81％であり､ その内訳は化学療法がそれぞれ83％/76％､ ARPIは26％/23％､ PARP阻害薬は11％/36％であった｡

安全性プロファイルは既報と一致

安全性プロファイルは既報と一致しており､ 新たな安全性シグナルは検出されなかった｡ Grade 3/4の有害事象 (AE) はNIRA+AAP群で75.2％､ AAP群で58.9％に発現し､ 貧血 (29.1％､ 4.6％)､ 高血圧 (26.5％､ 18.4％) が多く認められた｡ AEによる中止率はNIRA+AAP群が15％で､ AAP群の10％と比べて高かったが､ 増加分は5%㌽未満であった｡

結論

HRR変異陽性mCSPCへの標準治療にNIRA+AAPを支持

Attard氏は ｢HRR遺伝子変異を有するmCSPCにおいて､ NIRA+AAPはAAPと比べてrPFSおよびTSPを有意に改善し､ いずれも特にBRCA1/2変異を有する患者で顕著であった｡ また､ OSデータはimmatureで有意差は示されなかったものの､ NIRA+AAPで改善傾向が認められた｡ 安全性プロファイルは既報と一致しており､ 新たな安全性シグナルは検出されなかった｡ OSの最終解析結果が待たれるが､ 本試験の結果は､ HRR遺伝子変異を有するmCSPC患者に対する早期ゲノム検査の重要性と､ 新たな標準治療としてのNIRA+AAPを支持するものである｣ と報告した｡

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出典

¹⁾ Ann Oncol. 2025 May 28:S0923-7534(25)00739-2.

²⁾ Cancer Chemother Pharmacol. 2021 Jul;88(1):25-37.

³⁾ J Clin Oncol. 2023 Jun 20;41(18):3339-3351.