京都大学大学院糖尿病･内分泌･栄養内科学教授の矢部大介氏らの研究グループは､ 食事･運動療法単独または経口血糖降下薬1~2剤で管理中の日本人2型糖尿病患者を対象に､ 経口GLP-1受容体作動薬orforglipronを追加することの安全性を多施設共同･非盲検･第Ⅲ相無作為化比較試験ACHIEVE-Jで評価した｡ その結果､ 治療下有害事象 (TEAE) が85%に発現したが､ その大半は軽度または中等度であり､ 許容可能な安全性プロファイルが示された｡ 試験結果はLancet Diabetes Endocrinol誌に発表された｡

📘原著論文

Long-term safety of oral orforglipron in Japanese participants with type 2 diabetes (ACHIEVE-J): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Aug 17. Online ahead of print. PMID: 42607698

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

対象の3分の2以上が男性または65歳未満で､ 平均BMIは28.1 kg/m²であり､ 高齢者や非肥満･低体重者への一般化には限界があります｡

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背景

経口GLP-1受容体作動薬の東アジア人での評価データが不足

東アジアの2型糖尿病集団は特有の病態生理学的特徴を有するため､この集団における経口GLP-1受容体作動薬orforglipronのさらなる評価が必要とされていた｡

本試験は､ 日本人の2型糖尿病患者における食事･運動療法単独または経口血糖降下薬へのorforglipronの追加投与の安全性を評価することを目的として実施された｡

研究デザイン

orforglipronを3用量で検証

ACHIEVE-Jは､ 日本国内の医療機関40施設で実施された多施設共同･非盲検･第Ⅲ相無作為化比較試験である｡本試験では､ 血糖値が高値で食事･運動療法単独または経口血糖降下薬1~2剤で管理されている2型糖尿病の成人患者をコンピュータ生成の無作為化順序により以下の3群に1:1:1で割り付けた｡

• orforglipron 3mg群 (132例)
• orforglipron 12mg群 (135例)
• orforglipron 36mg群 (134例)

　　 いずれの群も1日1回経口投与

無作為化は､ 背景治療､ ベースラインHbA1c (≤8.5%または>8.5%)､ メトホルミン使用の有無 (α-グルコシダーゼ阻害薬､ チアゾリジン薬､ グリニド薬の使用例にのみ適用) で層別化された｡ 担当医､ 参加者､ 施設スタッフはいずれも治療割付に対して盲検化されなかった｡

主要評価項目は52週間の安全性で､ 無作為化されorforglipronを1回以上投与された全例で評価された｡

結果

352例が試験治療を完遂

2023年9月28日~2025年6月5日に450例がスクリーニングを受け､ 401例が3mg群､ 12mg群､ 36mg群の3群に無作為化された｡ このうち352例が試験治療を完遂した｡

TEAEの発現割合は全体で85%

1件以上のTEAEが認められたのは339例 (85%, 95%CI 80.7-87.8) であった｡ 用量別では36mg群で118例 (88%, 95%CI 81.5-92.5)､ 3mg群で107例 (81%, 95%CI 73.5-86.8)､ 12mg群で114例 (84%, 95%CI 77.4-89.6)であり､ 36mg群での発現割合が最も高かった｡

TEAEの多くは軽度 (267例､ 67%〔95%CI 61.8-71.0%〕) または中等度 (63例､ 16%〔95%CI 12.5-19.6%〕) だった｡

有害事象による治療中止は36mg群14%､ 12mg群8%､ 3mg群5%

有害事象による治療中止は36mg群で134例中19例 (14%, 95%CI 9.3-21.1%)､ 3mg群で132例中7例 (5%, 95%CI 2.6-10.5%)､ 12mg群で135例中11例 (8%, 95%CI 4.6-14.0%) で認められた｡

いずれの群でも治療中止に至ったTEAEとして最も多かったのは消化器症状で､ 3mg群で5例 (3.8%, 95%CI 1.6-8.6)､ 12mg群で8例 (5.9%, 95%CI 3.0-11.3)､ 36mg群11例 (8.2%, 95%CI 4.7-14.1) に認められた｡

レベル2低血糖は12mg群と36mg群で各2%､ 重症低血糖は発生せず

レベル2の低血糖 (血糖値<54mg/dL) は12mg群で135例中3例 (2%, 95%CI 0.8-6.3)､ 36mg群で134例中3例 (2%, 95%CI 0.8-6.4) に発生した｡ レベル3の重症低血糖の発生はみられなかった｡

なお､ 結果は背景治療の種類にかかわらず概ね同様であった｡

結論

許容可能な安全性プロファイル示す

著者らは､ ｢日本人の成人2型糖尿病患者において､ 食事･運動療法単独または経口血糖降下薬1~2剤にorforglipronを52週間にわたって併用したところ､ 許容可能な安全性プロファイルが示された｣と報告している｡