自家移植非適応の再発･難治性大細胞型B細胞リンパ腫 (R/R LBCL) 患者を対象に､ エプコリタマブ皮下注単剤の有効性･安全性について､ 標準的な化学免疫療法 (CIT) を対照に比較した第Ⅲ相無作為化比較試験EPCORE DLBCL-1の主要解析結果から､ 主要評価項目である無増悪生存期間 (PFS) の有意な改善が示された｡ 英･Nottingham University Hospitals NHS TrustのChristopher P. Fox氏が発表した｡ 

背景

ASCT非適応･R/R LBCLで求められる新たな治療選択肢

新規診断LBCLでは､ 最大40%が1次治療後に再発･難治性 (R/R) へ移行する｡ 特に自家造血幹細胞移植 (ASCT) 非適応例やASCT後再発例では予後が不良であり､ R-GemOx(リツキシマブ＋ゲムシタビン＋オキサリプラチン)やBR(ベンダムスチン＋リツキシマブ)などの標準的な化学免疫療法 (CIT) では､ 奏効の持続性に課題が残る｡

エプコリタマブは､ CD3とCD20を標的とする皮下投与型の二重特異性抗体であり､ R/R DLBCLの2次治療以降で既に承認されている｡

EPCORE DLBCL-1は､ HDT-ASCT非適応またはASCT後再発のR/R LBCL患者を対象に､ エプコリタマブ単剤療法をCITと比較した初の大規模第Ⅲ相無作為化比較試験である｡

試験の概要

エプコリタマブ単剤とCITを1 : 1で比較

同試験の対象は､ CD20陽性R/R LBCL患者 (de novo DLBCLおよびFL形質転換例を含む) のうち､ 高用量化学療法併用自家造血幹細胞移植 (HDT-ASCT) 非適応またはHDT-ASCT後再発､ ECOG PS 0~2､ 1ライン以上の前治療歴を有するなどの適格基準を満たした483例であった｡ 患者は以下の2群に1 : 1で無作為に割り付けられた｡

• エプコリタマブ群 (241例) 

エプコリタマブ皮下注48mgを28日サイクルで投与 (C1~3は週1回､ C4~9は2週毎､ C10以降は4週毎)

• CIT群 (242例)

R-GemOx (174例､ 28日サイクル､ C1~4は2週毎) またはBR (68例､ 21日サイクル､ C1~6は3週毎)

主要評価項目は､ 独立審査委員会 (IRC) 評価によるPFS (Lugano規準) および全生存期間 (OS) であった｡ データカットオフは2025年10月13日で､ 追跡期間中央値はエプコリタマブ群43.2ヵ月､ CIT群42.3ヵ月であった｡ なお､ 本試験はCOVID-19パンデミック期間中に実施され､ 67％の患者が感染力の高いオミクロン変異株の流行ピーク期以降に登録された｡

試験の結果

高齢･不応例を含む患者集団が登録

患者背景では､ 年齢中央値はエプコリタマブ群72.0歳､ CIT群71.0歳で､ 75歳以上はそれぞれ34%､ 32%であった｡ ECOG PS 2は両群とも14%､ Ann Arbor病期III/IVは77%､ 78%を占めた｡ 病型はde novo DLBCLが81%､ 79%､ 形質転換DLBCLが17%､ 18%で､ 中央判定によるダブルヒット/トリプルヒット例は19%､ 10%であった｡

主な治療歴はエプコリタマブ群､ CIT群でそれぞれ以下の通りであった｡

• 前治療ライン数中央値 : 両群とも2ライン
• 前治療1ライン : 28%､ 26%
• 3ライン以上の前治療歴 : 33%､ 35%
• ASCT歴 : 15%､ 14%
• CAR-T療法歴 : 11%､ 11%
• 原発性不応例 : 52%､ 55%
• 直近治療への不応例 : 67%､ 71%

進行･死亡リスクを26%低減

主要評価項目であるPFS中央値は､ エプコリタマブ群で3.5ヵ月 (95%CI 2.9–4.6ヵ月)であり､ CIT群の3.0ヵ月 (2.9–4.1ヵ月) に比べ､ 病勢進行･死亡リスクを26%低減した (HR 0.74 [95%CI 0.60–0.92]､ p=0.0059)｡

エプコリタマブ群､ CIT群でそれぞれ､ 12ヵ月PFS率は35%､ 18%､ 24ヵ月では30%､ 13%､ 36ヵ月では27%､ 8%と経時的に差が拡大した｡

CR率38%､ DOCR中央値は未到達

完全奏効率 (CR率) はエプコリタマブ群38%､ CIT群26% (名目p=0.0032)｡ 完全奏効持続期間 (DOCR) の中央値はエプコリタマブ群で未到達 (95%CI 32.9ヵ月-NR)､ CIT群で10.8ヵ月 (同5.6-20.6ヵ月) で､ 24ヵ月DOCR率は68% vs 30%と大幅な差が示された｡

次治療開始までの期間も有意に延長

次治療開始までの期間 (TTNT) の中央値は､ エプコリタマブ群で6.8ヵ月 (95%CI 4.5-13.3ヵ月)であり､ CIT群の4.3ヵ月 (同3.7-5.2ヵ月) に比べ､ 有意に延長した (HR 0.62､ 95%CI 0.50-0.78､ p<0.0001)｡

OSは有意差なし､ 交絡調整後は良好な傾向

OS中央値は､ エプコリタマブ群11.3ヵ月 (95%CI 7.8-15.7ヵ月)､ CIT群10.3ヵ月 (同9.0-12.5ヵ月) で､ 両群間で有意差は認められなかった (HR 0.96､ 95%CI 0.77-1.20､ p=0.7265)｡

一方､ COVID-19関連死亡やCIT群での有効な後治療 (二重特異性抗体､ CAR-T療法､ SCT) の使用がOS解析に影響した可能性が示された｡ これらを調整した解析では､ OS中央値はエプコリタマブ群16.7ヵ月､ CIT群9.5ヵ月であった (HR 0.76､ 95%CI 0.59-0.99)｡

Grade 3-4 TEAEは同程度

平均治療期間はエプコリタマブ群11.2ヵ月､ CIT群2.1ヵ月であった｡

Grade 3-4 TEAEはエプコリタマブ群で76%､ CIT群で79%と同程度であった｡ 一方､ 曝露調整済みイベント率 (EAER) は20.0､ 85.7で､ CIT群で高かった｡ 死亡に至るTEAEは17%､ 6%で､ そのうちCOVID-19関連は9%､ 3%であった｡

サイトカイン放出症候群 (CRS) はエプコリタマブ群の124例 (53%) に認められたが､ 大半はGrade 1-2であった｡ また免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 (ICANS) はエプコリタマブ群の9例に認められ､ Grade 1-2が7例､ Grade 3-4が2例であった｡

結論

R/R LBCL最大規模の第Ⅲ相でPFS改善を証明

これらの結果より､ Fox氏は ｢EPCORE DLBCL-1は､ R/R LBCLを対象とした最大規模の第Ⅲ相試験であり､ CD3×CD20二重特異性抗体単剤療法として初めて､ PFSの有意な改善を示した｡ OSに有意差は認められなかったが､ COVID-19関連死亡やCIT群での有効な後治療の使用が影響した可能性がある｣ と報告した｡