Daverらは､ 強化化学療法 (IC) が不適応な急性骨髄性白血病 (AML) の1次治療として､ BCL-2阻害薬ベネトクラクス＋DNAメチル化阻害薬アザシチジン＋抗CD47抗体magrolimabの有効性および安全性を､ ベネトクラクス＋アザシチジンを対照に海外多施設共同第Ⅲ相無作為化比較試験ENHANCE-3で評価した｡ その結果､ 中間解析において､ magrolimab上乗せによる便益性が認められず試験が中止され､ その後の最終解析において全生存期間 (OS) の改善も認められなかった｡ 本研究はBlood誌において発表された｡

📘原著論文

The ENHANCE-3 study: venetoclax and azacitidine plus magrolimab or placebo for untreated AML unfit for intensive therapy. Blood. 2025 Jul 31;146(5):601-611. PMID: 40233321

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

本解析ではTP53変異を有する低ベネフィット群が両治療群で予後不良を示し､ この集団における依然として大きなアンメットニーズが明らかとなりました｡

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背景

ICが不適応なAMLの標準的な1次治療で多くが長期生存を得られず

ICは､ AML患者に対する1次治療において依然として中核を成しているが､ 高齢や併存疾患により､ 実臨床で施行された割合はおよそ半数に留まっている｡

ICが不適応な患者では､ ベネトクラクス＋DNAメチル化阻害薬 (例えばアザシチジン) が標準的な1次治療の選択肢となるが､ 結果として転帰は改善するものの､ 多くの患者で長期生存は得られていない｡

そこで本研究では､ ベネトクラクス＋アザシチジン＋magrolimabのベネトクラクス＋アザシチジンに対する優越性を第Ⅲ相無作為化比較試験ENHANCE-3の最終解析で検証した｡

研究デザイン

標準治療＋magrolimab vs 標準治療

ICが不適応で未治療のAML患者378例が以下の2群に1 : 1で無作為に割り付けられた｡

• magrolimab併用群 : 189例

ベネトクラクス (1日目100mg､ 2日目200mg､ 以後400mgを連日投与) ＋アザシチジン (75mg/m²を1~7日目に投与) ＋magrolimab (1､ 4日目に1mg/kg､ 8日目に15mg/kg､ 11､ 15日目に30mg/kg､ その後週1回5週間､ 以後隔週に投与)

• 対照群 : 189例

ベネトクラクス (同上) ＋アザシチジン (同上)

主要評価項目はOS､ 重要な副次評価項目は完全寛解 (CR) 率､ 安全性などであった｡

結果

中間解析でmagrolimab上乗せによる便益性が認められず試験中止

無作為化後､ 事前に規定された中間解析においてmagrolimab上乗せによる便益性が認められなかったことから､ 試験は中止された｡

最終解析においてmOSは改善せず

試験終了後の最終解析における追跡期間中央値は､ magrolimab併用群が7.6ヵ月､ 対照群が7.4ヵ月であった｡

OS中央値はそれぞれ10.7ヵ月､ 14.1ヵ月で､ 両群間に有意差は認められなかった (HR 1.178 [95%CI 0.848-1.637)｡

また､ 6サイクル以内のCR率は､ それぞれ41.3%､ 46.0%であった｡

致死的な有害事象が増加

magrolimabを上乗せしたことで､ 致死的な有害事象が増加し (19.0% vs 11.4%)､ 主にGrade5の感染症 (11.1% vs 6.5%) および呼吸器イベント (2.6%vs 0%) によるものであった｡ 一方で､ Gradeを問わない感染症､ 発熱性好中球減少症､ 好中球減少症の発現率は両群間で同程度であった｡

結論

magrolimab上乗せでmOSは改善せず､ 予後改善の難しさが浮き彫りに

著者らは ｢本研究において､ magrolimabを上乗せすることでOSは改善されなかった｡ この結果は､ ICが不適応で未治療のAML患者の予後を改善することの難しさを浮き彫りにした｣ と報告している｡